Samarbetet utvecklades Helicobacter pylori och magcancer: treenighet av bakteriell virulens, värd känslighet och lifestyle

co-utvecklats Helicobacter pylori Mössor och magcancer: treenighet av bakteriell virulens, värd känslighet och livsstil Bild Sammanfattning
Helicobacter pylori
är en viktig ännu oprövad etiologiska medlet för magcancer. H. pylori
infektion är vanligare i utvecklings asiatiska länder som Indien och det är oftast förvärvas i tidig ålder. Det har varit två decennier sedan Marshall och Warren (1984) beskrev först böjda baciller i magen av magsår och gastrit patienter. Denna upptäckt har vunnit dem Nobelpriset nyligen, men debatten om H. pylori
är en patogen eller en kommen organism fortfarande är varm. Föreningar med sjukdomsspecifika faktorer förblir illusoriska år efter genomsekvenser gjordes tillgängliga. Cytotoxin associerat antigen A (CagA
) och de så kallade plasticitet region kluster gener är inblandade i patogenesen för karcinom i magen. En annan virulensfaktor VacA vars roll är fortfarande diskuteras, har nyligen projiceras i patologi magcancer. Studier av utvecklingen genom genetisk variation i H. pylori
populationer har gett ett fönster i historien om mänskliga befolkningen migration och en eventuell co-evolution av denna patogen med dess mänskliga värd. Möjliga symbiotiska förhållanden allvarligt diskuteras sedan upptäckten av denna patogen. Debatten har intensifierats ytterligare eftersom vissa studier föreslog H. pylori
infektion att vara till nytta i vissa människor. I denna kommentar, försöker vi att kortfattat diskutera om H. pylori
som en human patogen, och några av de viktiga frågor med anknytning till dess patofysiologi i olika värdar.
"Vi dansar runt i en ring och antar hemligheten sitter i mitten och vet "- Robert Frost
bakgrund
Barry J. Marshall och Robin Warren, två australiska forskare som upptäckte bakterien Helicobacter pylori
1982 har tilldelats Nobelpriset 2005 i fysiologi eller medicin . Denna "gammaldags medicinsk detektivarbete" imponerade Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet, att röra sig bort från grundforskning [1, 2] och belöna den forskning som föreslår en mycket kontroversiell bakteriell organism som en farlig patogen. Det var en lång dogm i den medicinska vetenskapen att stress och livsstilsfaktorer leda till gastrit och ulcussjukdom. Warren och Marshal vederlagt att dogm och klargjorde att böjda baciller kallas Campylobacter pyloridis
(senare benämnd Helicobacter pylori
) var den främsta orsaken till magsår, distal magcancer, och gastric lymfom [3]. Strax efter detta blev H. pylori
kolonisering modell en av de mest studerade exemplen på patogen utveckling och dess roll i infektionsbiologi. Detta markerade också början på en tävling på hur länge H. pylori
hade kolonisera människans mage, främja analogi av ett symbiotiskt organism coevolved med dess mänskliga värd.
H. pylori
som en markör för mänsklig peopling och migration: exempel på co-evolution
H. pylori
är förmodligen samarbete utvecklats med sin värd och därför ursprung och expansion av flera populationer och under populationer av H. pylori
spegel gamla mänskliga flyttningar. Forntida ursprung H. pylori
i världen och i Indien är inte klart och diskutabelt. Det är inte klart hur olika vågor av mänskliga flyttningar i olika kontinenter har bidragit till utvecklingen av stammen mångfald av H. pylori
. Vår grupp har nyligen försökt att ta itu med dessa frågor genom att kartlägga genetiska ursprung H. pylori
inhemska peruaner (av Amerindian anor) [4] och indianer (Devi et al
., Opublicerade data) och deras genomiska jämförelser med hundratals isolat från olika geografiska regioner. För detta ändamål har genetiska identiteten hos stammar dissekeras av fluorescerande förstärkt fragment length polymorphism (FAFLP) analys, multilocus sekvens typning (MLST) av housekeeping-gener och sekvensanalys av BAB
B adhesin och OIP Review, en gener . Hela cag
patogenicitet-ön (CAG
PAI) från dessa stammar analyserades också med hjälp av PCR och gen-sekvensering. Vid Sydamerikanskt H. pylori
befolkningar konstaterades att även om europeiska genotyp (hk
-Europa) dominerade i inhemska peruanska stammar, ungefär 20% av dessa stammar representerade en delpopulation med en indianska härkomst ( hsp-Amerind
). Men alla dessa stammar visade sig hysa en komplett, "västerländska" typ CAG
PAI, oberoende av deras förfäders tillhörighet och motiven som omger den. Detta indikerade en eventuellt förvärv av CAG
PAI av hsp-Amerind
stammar från europeiska stammar, under decennier av co-kolonisering. Dessa observationer, därför föreslog närvaro av släkt H. pylori
(HSP-Amerind
) i peruanska indianer, som eventuellt lyckats överleva och tävla mot de spanska stammar som anlände till den nya världen omkring 500 år sedan. Det föreslogs att detta kan ha hänt efter infödda peruanska H. pylori
stammar förvärvade CAG
PAI-sekvenser, antingen genom nya förvärv i CAG
-negativa stammar eller genom rekombination i CAG
positiva indianska stammar. Vid indiska stammar, nästan alla isolat analyserade visade en europeisk härkomst och tillhörde MLST genogroup hk-Europa. CAG
PAI hyste av indiska stammar visade också europeiska funktioner vid PCR-baserad analys och hela PAI-sekvensering. Dessa observationer tyder på att H. pylori
i Indien har gamla rötter i Europa (Devi et al
, opublicerade data). Dessa resultat förväntas stärka spekulationer i samband med storskalig ersättning av de gamla ursprungsbefolkningen i Indien genom Indo-ariska nomader, vilket första neolitiska metoder och språk från bördiga halvmånen.
H. pylori
i magsjukdomar
H. pylori
orsakar magsår, magcancer, och gastric lymfom. Magcancer är den näst högsta orsaken till cancer dödsfall i världen främst på grund av hög förekomst, aggressivt sjukdomsförlopp, och bristen på effektiva behandlingsalternativ som leder till en dödssiffran på en miljon per år i hela världen [3]. H. pylori
är inblandad i distal magcancer, som är vanligare än den proximala ett. H. pylori
orsakar också B-cell mucosa-associerad lymfoid vävnad (MALT) lymfom i magen [3], men samtidigt negativt associerad med svårare former av refluxesofagit och dess följdtillstånd - Barretts esofagus och esofagusadenokarcinom [5 , 6]. Denna negativa korrelation är den främsta orsaken som gör H. pylori
ett mindre ont. Det har funnits en nyligen intresse att se om H. pylori
orsakar eller underlättar mänskliga tarmsjukdomar än den övre mag-tarmkanalen eller syndrom som idiopatisk trombocytopen purpura [5, 6], hudsjukdomar, leversjukdomar och hjärt- och cerebrovaskulär sjukdom. Men många av dessa har förknippats oftare med andra än H. Helicobacters pylori
[7, 8].
Bakterie kodade proinflammatoriska och cancerframkallande faktorer
Studier visar att risken för att utveckla magcancer var mycket större med H.pylori
infektion [9]. Den cag Review, en gen av H. pylori
är den huvudsakliga virulensfaktorn som leder till utvecklingen av gastriskt adenokarcinom genom störning av cellulär arkitektur och signalering. Förekomst av en funktionell cag Review, en gen bestämmer H. pylori
stam typ att vara aggressiv eller mild. CAG Review, en positiva stammar orsaka mycket intensiv sår i magsäcken eller tolvfingertarmen och är mer skadliga än de
A-negativa CAG [10] leder till atrofisk gastrit och magsäckscancer [11, 12]. CagA, effektor-proteinprodukten av cag Review, en, är tyrosin fosforyleras av SRC-kinaser efter dess utsöndring på tarmslemhinnans yta [13]. Epiya motiv i CagA proteinsekvensen spelar en kritisk roll i tyrosinfosforylering, vilket i sin tur aktiverar en SHP2 fosfatas för att verka som ett onkoprotein. Som SHP2 hjälper celltillväxt och rörlighet, dess avreglering av CagA är en viktig onkogen mekanism som kodas av H. pylori
. CagA baserat på sekvensvariation på SHP2 bindningsställe, är sub-klassificeras i två huvud epidemiologiska typer - East-Asian CagA (med starkare SHP2 bindning och större biologisk aktivitet) och västra CagA (minskat SHP2 bindande och mildare ulcerös potential). Stammar med flera CagA tyrosinfosforylering motiv är vanligen förknippas med magsäckscancer än de med färre C-typ motiv [14-16].
Förekomsten av infektion med H. pylori
bära biologiskt mer aktiv CagA kan förklara den höga förekomsten av magcancer i vissa länder som Japan och Korea. Men andra populationer med extremt höga infektionshastigheter, såsom indier har nästan försumbar förekomst av magcancer [17]. Möjliga orsaker till dessa underliga skillnader i sjukdoms resultatet kan förklaras med hänsyn till skillnader i genetisk känslighet hos värdpopulationer, miljöfaktorer såsom kostvanor, och stamskillnader i H. pylori
.
H. pylori
har en enda kopia av vac Review, en gen som kodar för VacA-protein, en utsöndrad 95 kDa-peptid. VAC Review, en gen varierar i signalsekvensen (alleler S1A, S1B, S1C, s2) och /eller dess mittområde (alleler m1, m2) mellan olika H. pylori
populationer. De olika allotyper av S och m regioner bestämma omfattningen av cytotoxiciteten hos VacA. Stammar med vac Review, en genotyp s1 /M1 vanligen förknippas med magcancer än de andra typerna [18]. Bland andra funktioner, har VacA visats inducera apoptos i epitelceller. Nyligen har VacA föreslagits vara en potent immunmodulerande toxin, med inriktning på anpassad immunsystemet för att undertrycka lokala immunsvar att förlänga resultatet av infektion och därmed förhindra godkännande av värdimmunsystemet [19]. Vaca har varit föremål för intensiv biokemi men saknade fasta bevis att det faktiskt är involverad i patogenes. En nyligen genomförd studie hävdar att VacA har en mycket liten roll som en virulensfaktor under cellundandragande av H. pylori
. De visade att VAC Review, en noll mutant av H. pylori
kunde undgå specifika cellinjer, som gjorde sin vildtyp [20]. Därför är VacA inblandning fortfarande en del av en debatt om att det är en sann virulensfaktor och väntar ytterligare utredning.
Bortsett från kardinal Virulensfaktorer CagA och VacA flera andra proteiner av CAG
PAI, yttre membranhölje proteiner, flagellins, adhesiner, neutrofil aktiverande protein (NAP), poriner, LPS, ureas och några medlemmar av den så kallade plasticitet region kluster möjligen spelar en viktig roll i inflammatoriska processer
microevolution under kolonisering. kan kopplas till virulens optimering?
det har länge antagits att i) H. pylori
virulensfaktorer är stabila egenskap mitt i en annars snabbt växande och rekombination genomet och ii) att dessa faktorer kan kopplas till sjukdomsprogression eller resultat, när som helst tid. Flera rapporter presentera data mot dessa antaganden. Två subkloner av en H. pylori
stam co-koloniserade en enda patient med variationer i vac Review, en mittregion, vilket gör en av de två under kloner ogiftiga [21]. Anledningen till detta var klart microevolution via
rekombination i magen. Vår grupp har tidigare visat en stor deletion i vac Review, en gen som förekommer i ett av de två isolaten av en gemensam stamfader-stam i en fransk patient erhölls 9 år ifrån varandra [22]. Detta var troligen ett fall av anpassning eller evolution in vivo
. Duplicering eller radering av CAG Review, en gen har visats av Aras et al
. [23] i två isolat existerar i en individ och återvinns 7 års mellanrum. Kersulyte et al
har visat fullständig radering av CAG
PAI genom rekombination [24]. Dessutom, olika genotypning metoder som används för två eller flera H. pylori
isolat erhålls från samma patient avslöjade liknande fingeravtryck, med mindre skillnader [25, 26]. Detta kan vara möjligt på grund av det faktum att två eller flera isolat återhämtat sig från en patient kan dela en släkt- relation med en grundare stammen men har genomgått oberoende genomiska förändringar. Detta fenomen har benämnts som "microevolution" [25, 27]. Det krävs dock sekvens bevis för att bekräfta placeringen och omfattningen av microevolution och fenotypisk bekräftelse [16] krävs för att fastställa om en sådan microevolution leder till förändring eller optimering av virulens som svar på förändringar i den gastriska miljön.
Värd genetiska faktorer i H. pylori
inducerad karcinom
Värd faktorer spelar också en viktig roll när det gäller predisposition till H. pylori
inducerade sjukdomar och överkänslighet mot allvarliga patologiska resultat. Värd faktorer som är relevanta i H. pylori
inducerade sjukdomar omfattar huvudsakligen komponenter i mag-sekretionssystemet och immunapparaten. Intressant, gastrit och magsår som resulterar från bakteriell infektion, har distinkta kliniska profiler och är omvänt förknippad med en hög grad av syrautsöndring, medan, är gastric cancer associerad med lågt syrautsöndring på grund av förlust av parietal cellmassan [28, 29 ]. I en nyligen genomförd studie med en ostindiska befolkning, författare föreslog en associering mellan IL1β genen polymorfismer och H. pylori
medierad duodenalsår risk. De observerade vidare effekterna av specifika IL1β genotyper på expressionen av IL1β mRNA i magslemhinnan. Deras in vivo
studier ytterligare bevisning, för första gången, av in vitro
experiment, som representerar de motsatta homozygota risk genotyper som observerades i duodenalsårspatienter [30]. Så detta kan förklara det faktum att skillnader i cancer risk hos personer från olika geografiska områden kan spegla skillnader i deras genuppsättning
utvecklingsland gåta.: Indianer, kost och anlag för magcancer
Vad är gåtfullt om magsäckscancer scenario i Indien? Svaret är inte enkelt. Detta land har en hög förekomst av H. pylori
infektioner och en låg risk för magcancer i motsats till vissa av de utvecklade länderna med låg H. pylori
kolonisering hastighet som Kina och Japan. Indien är känt för en mycket hög förekomst av H. pylori
infektion [31, 32]. Biologiskt inaktiv CagA kan vara en bidragande faktor i låg förekomst av magsår och cancer i Indien. Dock har fenotypning studier baserade på in vitro
bedömning av CagA funktion i indiska isolat inte gjorts. Enligt vår mening kommer det att vara olämpligt att blanda in CagA funktionalitet ensam. Spektrum och resultatet av patologi i H. pylori
infektion intrikat styrs av samtliga tre faktorer - virulens, värd genetik och miljö. Det verkar som om miljön i magen (surhet, buffring och slem innehåll) styrs av livsstilsfaktorer (kost, matvanor, alkoholism, munhygien, vatten hygien, personlig hygien, närhet med jordbrukssamhällena och djur) och de genetiska faktorerna för känslighet är främsta drivkrafterna för den patologiska resultatet. Även om fattigdom associerade faktorer (trängsel, dålig sanitet, lägre socioekonomisk status, äventyras vatten hygien etc.) i länder som Indien underlättar hög frekvens av H. pylori
kolonisering, snabb återkolonisering efter utrotning och lägre ålder förvärvs [33 ]; en överraskande faktum är att sådana områden är vid lägsta risk att utveckla magcancer [34]. Korrelation mellan H. pylori
infektion och magcancer har hittills varit framgångsrika i Indien [35]. En färsk studie från Indien som omfattar 279 patienter med gastric tumörer misslyckades med att visa en högre prevalens av H. pylori
infektion hos patienter med gastriska tumörer jämfört med kontrollerna (101 icke-ulcer dyspepsi och 355 friska försökspersoner) [36]. Dessa observationer utmana mångsidighet förenklade modeller av gastric cancer baserade på H. pylori
infektion. Vi tror att i indiska sammanhang, kost som en viktig miljöfaktor styr dynamiken i magcancer demografi huvudsakligen genom att reglera fysiologiska integriteten hos magslemhinnan nischer. Och det är där; de kostvanor och livsstilsfaktorer blir viktiga i samband med progression från gastrit till magcancer. Dieter som är låga i grönsaker, fibrer och frukt och mycket salt bevarade livsmedel eller salt bearbetat kött ökar risken för magcancer [37]. Review därför i sådana situationer verkar det finnas en skillnad i frekvensfördelningen av gastric cancerincidens. De södra och östra delarna av Indien har högre frekvens av magcancer än resten av landet [38]. Ris är basfödan i söder, medan fisk, kött, kryddor och salter är de viktigaste livsmedel i östra delen [37-39]. I motsats, är den stora vegetariska befolkningen i norra Indien till lägre risk för magcancer. Men tiderna förändras; snabb blomstra av post globaliseringen företagskultur förde snabbmat, bakteriefri buteljerat vatten, pastöriserad mjölk och konserverade köttprodukter objekt till nutid livsstil i stora indiska städer. Däremot kommer det att vara för tidigt att länka den med stigande magcancer incidenter i städer i Indien [39].
Omvänt låg till försumbar förekomst av magcancer som registrerats för landsbygden i Indien av den nationella cancerregistret [39] leder oss att spekulera varför landsbygdssamhällen har tydliga fördelar i form av mindre skador från H. pylori
infektion. Det måste undersökas om dessa fördelar är på grund av deras diet baserad på färska jordbruksprodukter och deras "vänskap" med de så kallade "gamla vänner", den grupp av bakterier som kan upprätthålla nivåer av regulatoriska immuncellpopulationer och har varit intrikat samband under större delen av däggdjurs evolutionen.
förklaringar
tack
Författarna vill tacka professor Seyed E. Hasnain för hans vägledning och för diskussioner.
YA är mottagare av Junior Research Fellowship från rådet vetenskaplig & Industriell forskning (CSIR), prop. Indien. Forskning i laboratorium NA har finansierats med bidrag från Department of Biotechnology, prop. Indien.
konkurrerande intressen
Författaren (s) förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

• Gastric Leiomyosarcoma som en ovanlig orsak av gastric utlopp obstruktion och perforering: en fallrapport
• Ihållande lågt uttryck av hZip1 i slem karcinom i äggstockarna, tjocktarmen, mage och lunga