De co-geëvolueerd Helicobacter pylori en maagkanker: drie-eenheid van bacteriële virulentie, gastheer gevoeligheid en lifestyle

De co-geëvolueerd Helicobacter pylori Kopen en maagkanker: drie-eenheid van bacteriële virulentie, gastheer gevoeligheid en lifestyle
De abstracte Helicobacter pylori
is een belangrijk nog onbewezen etiologische agent van maagkanker. H. pylori
-infectie komt vaker voor in ontwikkelingslanden Aziatische landen zoals India en het is meestal verworven op een vroege leeftijd. Het is al twee decennia sinds Marshall en Warren (1984) voor het eerst gebogen bacillen beschreven in de maag van maagzweer en gastritis patiënten. Deze ontdekking heeft hen won de Nobelprijs voor kort, maar het debat de vraag of H. pylori
is een pathogeen of een commensaal organisme nog warm is. Associaties met de ziekte-specifieke factoren blijven ongrijpbaar jaar na de genoomsequenties beschikbaar werden gesteld. Cytotoxine-geassocieerde antigeen A (CagA
) en de zogenaamde plasticiteit regio cluster genen die betrokken zijn bij de pathogenese van de carcinomen van de maag. Een andere factor virulentie VacA wiens rol is nog steeds ter discussie, is onlangs geprojecteerd in de pathologie van maagkanker. Studies van de evolutie door middel van genetische variatie in H. pylori
bevolkingen hebben een raam voorzien in de geschiedenis van de bevolking van migraties van de mens en een eventuele co-evolutie van deze ziekteverwekker met zijn menselijke gastheer. Mogelijke symbiotische relaties raakten ernstig gedebatteerd sinds de ontdekking van deze ziekteverwekker. Het debat is verder geïntensiveerd zoals sommige studies voorgesteld H. pylori
infectie gunstig in sommige mensen te zijn. In dit commentaar, proberen we kort in op over H. pylori
als mens ziekteverwekker, en enkele van de belangrijke kwesties in verband met de pathofysiologie in verschillende hosts.
'We dansen rond in een ring en veronderstellen, het geheim zit in het midden en weet '- Robert Frost achtergrond
Barry J. Marshall en Robin Warren, twee Australische onderzoekers die de bacterie Helicobacter pylori
ontdekt in 1982 zijn bekroond met de Nobelprijs van 2005 in Fysiologie of Geneeskunde . Deze 'ouderwetse medische speurwerk' onder de indruk van de Nobel Vergadering van het Karolinska Institute, om weg te komen van fundamenteel onderzoek te verplaatsen [1, 2] en het onderzoek dat een veel controversiële bacteriële organisme als een gevaarlijke ziekteverwekker voorstelt belonen. Het was een lang bestaande dogma in de medische wetenschap dat stress en lifestyle factoren leiden tot gastritis en maagzweren. Warren en Marshal weerlegd dat dogma's en maakte duidelijk dat gebogen bacillen genoemd Campylobacter pyloridis
(later genoemd als Helicobacter pylori
) waren de belangrijkste oorzaak van maagzweren, distale adenocarcinoom van de maag, en maag-lymfoom [3]. Kort na deze, H. pylori
kolonisatie model werd een van de best bestudeerde voorbeelden van pathogeen evolutie en haar rol in de infectie biologie. Dit was ook het begin van een wedstrijd op hoe lang H. pylori
was geweest koloniseren menselijke maag, het bevorderen van de analogie van een symbiotische organisme evolueerde samen met zijn menselijke gastheer.
H. pylori
als een marker van de menselijke bevolken en migratie: voorbeeld van co-evolutie
H. pylori
is vermoedelijk mede-geëvolueerd met zijn gastheer en dus de oorsprong en de uitbreiding van verschillende bevolkingsgroepen en sub-populaties van H. pylori
spiegel oude menselijke migraties. Oude oorsprong van H. pylori
in de wereld en in India zijn niet duidelijk en discutabel. Het is niet duidelijk hoe de verschillende golven van menselijke migraties in verschillende continenten bijgedragen aan de ontwikkeling van stam diversiteit van H. pylori
. Onze fractie heeft onlangs geprobeerd om deze problemen aan te pakken door middel van het in kaart brengen van genetische oorsprong van H. pylori
inheemse Peruanen (van indiaanse afkomst) [4] en Indiërs (Devi et al
., Ongepubliceerde gegevens) en hun genomische vergelijking met honderden isolaten uit verschillende geografische regio's. Daartoe genetische identiteit van de stammen werd ontleed door TL geamplificeerde fragment lengte polymorfisme (FAFLP) analyse multilocus sequentie typen (MLST) van de housekeeping genen en de sequentieanalyse van de Bab
B adhesine en OIP
A genen . De hele CAG
pathogeniteit-eiland (CAG
PAI) van deze stammen werd ook geanalyseerd met behulp van PCR en gen sequencing. In het geval van Zuid-Amerikaanse H. pylori
bevolkingsgroepen, werd waargenomen dat terwijl de Europese genotype (hp
-Europa) bij inheemse Peruaanse stammen overheersten, ongeveer 20% van deze stammen vertegenwoordigde een sub-populatie met een Indiaanse afkomst ( HSP-Amerind
). Echter, al deze stammen werden naar een compleet, 'westerse' soort CAG
PAI haven, ongeacht hun voorouderlijke aansluiting en de motieven eromheen. Dit wees op een mogelijke overname van CAG
PAI door de hsp-Amerind
stammen uit de Europese stammen, gedurende tientallen jaren van co-kolonisatie. Deze waarnemingen daarom voorgesteld aanwezigheid van voorouderlijke H. pylori
(HSP-Amerind
) in de Peruaanse indianen, die mogelijk weten te overleven en te concurreren tegen de Spaanse stammen die kwamen naar de Nieuwe Wereld ongeveer 500 jaar geleden. Er werd gesuggereerd dat dit zou zijn gebeurd nadat inheemse Peruaanse H. pylori
stammen verworven CAG
PAI sequenties, hetzij door nieuwe aanwinst in CAG
-negatief stammen of door recombinatie in CAG
positieve Indiaanse stammen. In het geval van de Indiase stammen, bijna alle geanalyseerde isolaten onthulde een Europese afkomst en behoorde tot MLST genogroup hp-Europa. De cag
PAI gekoesterd door de Indiase stammen bleek ook Europese functies op PCR-gebaseerde analyse en hele PAI sequencing. Deze waarnemingen suggereren dat H. pylori
in India hebben oude oorsprong in Europa (Devi et al
, ongepubliceerde gegevens). Deze resultaten worden verwacht dat speculaties met betrekking tot grootschalige vervanging van de oude inheemse bevolking van India door de Indo-Arische nomaden te versterken, waardoor de eerste Neolithische praktijken en talen van de Vruchtbare Halve Maan.
H. pylori
in de maag ziekten
H. pylori
veroorzaakt maagzweren, adenocarcinoom van de maag, en het maag-lymfoom. Adenocarcinoom van de maag is de tweede grootste oorzaak van kanker doden wereldwijd voornamelijk te wijten aan hoge incidentie, agressief ziekteverloop, en het gebrek aan effectieve behandeling opties leidt tot een dodental van een miljoen per jaar over de hele wereld [3]. H. pylori
is betrokken bij distale adenocarcinoom van de maag, dat komt vaker voor dan de proximale één. H. pylori
veroorzaakt ook B-cel-mucosa geassocieerde lymfoïde weefsel (MALT) lymfomen van de maag [3] maar tegelijkertijd negatief geassocieerd met ernstigere vormen van reflux oesofagitis en de gevolgen - Barrett-slokdarm en slokdarmkanker adenocarcinoom [5 , 6]. Deze negatieve correlatie is de belangrijkste reden dat maakt H. pylori
mindere kwaad. Er is een recente interesse kijken zijn als H. pylori
veroorzaakt of bevordert menselijke ziekten van de darm anders dan de bovenste maagdarmkanaal en syndromen zoals idiopathische trombocytopenische purpura [5, 6], huidziekten, leverziekten en hart- en cerebrovasculaire aandoening. Maar veel van deze zijn vaker geassocieerd met uitzondering H. pylori helicobacters
[7, 8].
Bacteriële gecodeerd proinflammatoire en kankerverwekkende factoren
Studies tonen aan dat het risico voor het ontwikkelen maagcarcinoom was veel groter bij de H. pylori-infectie
[9]. De cag
-gen van H. pylori
is de belangrijkste virulentie factor die leidt tot de ontwikkeling van maagdarmkanker tot verstoring van cellulaire architectuur en signalering. De aanwezigheid van een functioneel CAG Hotels A-gen bepaalt de H. pylori
stam soort agressief of mild te zijn. De CAG
A-positieve stammen veroorzaken veel intense zweren van de maag of de twaalfvingerige darm en zijn schadelijker dan de CAG Hotels A-negatieve [10] leidt tot atrofische gastritis en maagkanker [11, 12]. CagA, de effector eiwitproduct van cag
A, tyrosine gefosforyleerd door SRC kinasen na de uitscheiding op de intestinale mucosale oppervlak [13]. Epiya motieven in de CagA eiwitsequentie spelen een cruciale rol in tyrosine fosforylering, waardoor een SHP2 fosfatase om als oncoprotein activeert. Zoals SHP2 helpt bij de celgroei en de beweeglijkheid, de deregulering door CagA is een belangrijk mechanisme oncogene gecodeerd door H. pylori
. CagA op basis van sequentie variatie in het SHP2 bindingsplaats, is sub-ingedeeld in twee grote epidemiologische types - Oost-Aziatische CagA (met sterkere SHP2 binden en een grotere biologische activiteit) en Western CagA (verminderd SHP2 bindend en milder ulceratieve potentials). Stammen met meerdere CagA tyrosinefosforylering motieven worden vaker geassocieerd met maagkanker dan mensen met minder C soort motieven [14-16].
Incidentie van een infectie met H. pylori
uitvoeren biologisch actiever CagA zou de hoge aanwezigheid uit te leggen van maagcarcinoom in sommige landen zoals Japan en Korea. Echter, andere populaties met extreem hoge infecties, zoals indianen verwaarloosbaar incidentie van maagcarcinoom [17]. Mogelijke redenen voor zulke vreemde verschillen van de ziekte uitkomst zou kunnen worden uitgelegd in het licht van de verschillen in genetische gevoeligheid tussen gastheer bevolking, milieu-factoren, zoals voedingsgewoonten, en de stam verschillen van H. pylori
.
H. pylori
een enkele kopie van de vac
gen coderend VacA-eiwit, een 95 kDa uitgescheiden peptide. De vac
gen varieert de signaalsequentie (S1 A allelen, S1b, S1c, s2) en /of het middengebied (allelen m1, m2) tussen verschillende H. pylori
populaties. De verschillende allotypes van S en M regio's bepalen de omvang van de cytotoxiciteit van VacA. Stammen met vac Hotels A genotype s1 /m1 worden vaker geassocieerd met maagkanker dan de andere soorten [18]. Onder andere functies, is VacA aangetoond dat apoptose in epitheelcellen. Onlangs is VacA voorgesteld een potente immunomodulerende toxine, gericht op de aangepaste immuunsysteem lokale immuunresponsen onderdrukken de uitkomst van de infectie te verlengen en aldus speling te voorkomen door het gastheerimmuunsysteem [19]. De VacA is het onderwerp van intense biochemische maar miste solid bewijzen dat het inderdaad betrokken is bij de pathogenese. Een recente studie stelt dat VacA heeft een minuscule rol als virulentie factor tijdens cel ontduiking door H. pylori
. Zij toonden aan dat de vac Hotels A null mutant van H. pylori
was in staat om specifieke cellijnen te omzeilen, net als de wild-type [20]. Daarom is de VacA betrokkenheid is nog steeds deel uit van een debat over de een ware virulentie factor en wacht op verder onderzoek.
Afgezien van de kardinaal virulentiefactoren CagA en Vaca verscheidene andere eiwitten van de cag
PAI, buitenste membraan envelop eiwitten, flagellins, adhesinen, neutrofiel activerend eiwit (NAP), porinen, LPS, urease en enkele leden van de zogenaamde plasticiteit regio cluster mogelijk een belangrijke rol bij ontstekingsprocessen
microevolution tijdens kolonisatie. kan worden gekoppeld aan virulentie optimalisatie?
lang is verondersteld dat i) de H. pylori
virulentiefactoren stabiel karakteristieke midden een overigens snel evoluerende en recombineren genoom en ii) deze factoren kunnen worden gekoppeld aan ziekteprogressie of uitkomst te allen tijd. Toch zijn er verschillende rapporten huidige gegevens tegen deze veronderstellingen. Twee subklonen van een H. pylori-stam
co gekoloniseerd één patiënt met variaties in vac
een middengebied, waardoor één van de twee subklonen niet giftig [21]. De reden hiervoor was duidelijk de micro-evolutie via
recombinatie in de maag. Heeft onze groep getoond een grote deletie in vac
A gen zich in één van de twee isolaten van een gemeenschappelijke voorouder stam in een Franse patiënt verkregen 9 jaar afgezien [22]. Dit was waarschijnlijk een geval van aanpassing of de evolutie in vivo
. Duplicatie of schrapping van de CAG Hotels A gen is aangetoond door Aras et al
. [23], in twee isolaten bestaande in een individuele en herstelde 7 jaar uit elkaar. Kersulyte et al
, hebben aangetoond volledige schrapping van CAG
PAI door middel van recombinatie [24]. Daarnaast zijn er diverse genotyperingswerkwijzen toegepast op twee of meer H. pylori
isolaten verkregen van dezelfde patiënt toonden dezelfde vingerafdrukken, met kleine verschillen [25, 26]. Dit kan mogelijk zijn door het feit dat twee of meer isolaten van een patiënt kan een voorouderlijke relatie met oprichtend stam delen maar onafhankelijk genomische veranderingen ondergaan. Dit fenomeen wordt aangeduid als "microevolution [25, 27]. Echter sequentie bewijs noodzakelijk om de locatie en de mate van micro-evolutie en fenotypische bevestigingscriteria [16] moet stellen of dergelijke micro-evolutie leidt tot wijziging of optimalisatie van virulentie als gevolg van veranderingen in de gastrische omgeving.
Systeem genetische factoren H. pylori
Induced carcinoom
Host factoren een belangrijke rol spelen in aanleg voor H. pylori
veroorzaakte ziekten en gevoeligheden in de richting van ernstige pathologische uitkomsten. De gastheer factoren die relevant zijn in H. pylori
veroorzaakte ziekten die voornamelijk bestaan ​​uit onderdelen van de maag secretie-systeem en het immuunsysteem apparaat. Interessant is dat de gastritis en ulcus ziekte als gevolg van bacteriële infectie, hebben verschillende ziektebeelden en worden omgekeerd geassocieerd met een hoge mate van maagzuursecretie, dat zijn maag kanker ten gevolge van lage zuursecretie door reductie van pariëtale celmassa [28, 29 ]. In een recente studie met een Oost-Indiase bevolking, auteurs gesuggereerd een associatie tussen de IL1β gen polymorfismen en H. pylori
gemedieerde darmzweren risico. Zij verder waargenomen effecten van specifieke IL1β genotypes op de expressie van mRNA IL1β in het maagslijmvlies. Hun in vivo
studies werden verder bevestigd, voor het eerst, door in vitro
experimenten, die het tegenovergestelde risico genotypes homozygoot dat bij ulcus duodeni patiënten [30] waargenomen vertegenwoordigen. Dus dit zou het feit dat de verschillen in carcinogenese risico bij mensen uit verschillende geografische gebieden verschillen in hun genetische make-up zouden kunnen doen verklaren Ondernemingen De ontwikkelingsland raadsel:.? Indianen, voeding en aanleg voor maagkanker
Wat is raadselachtig over de maagkanker scenario in India? Het antwoord is niet eenvoudig. Dit land heeft een hoge prevalentie van H. pylori
infecties en een laag risico op maagkanker in tegenstelling tot sommige van de ontwikkelde landen met een lage H. pylori
kolonisatie tarief zoals China en Japan. India is al heel hoge incidentie van H. pylori
infecties [31, 32]. Biologisch inactieve CagA kan een factor in de lage prevalentie van maagzweren en kanker in India. Echter, fenotypering studies op basis van in vitro
beoordeling van CagA functie in de Indiase isolaten werden niet gedaan. Naar onze mening zal het ongepast om CagA functionaliteit betrekken alleen te zijn. Het spectrum en het resultaat van de pathologie in H. pylori
infectie wordt ingewikkeld beheerst door alle drie factoren - virulentie, gastheer genetica en het milieu. Het blijkt dat de omgeving van de maag (zuurgraad, buffering en slijm inhoud) beheerst door leefstijlfactoren (voeding, voedingsgewoonten, alcoholisme, mondhygiëne, water hygiëne, persoonlijke hygiëne, nabijheid van agrarische gemeenschappen en dieren) en de genetische determinanten van vatbaarheid zijn chief bestuurders van de pathologische afloop. Hoewel armoede geassocieerde factoren (overbevolking, slechte sanitaire voorzieningen, een lagere sociaal-economische status, gecompromitteerd waterhygiëne etc.) in landen als India te vergemakkelijken hoge frequentie van H. pylori
kolonisatie, snelle re-kolonisatie na de uitroeiing van en de lagere leeftijd van de overname [33 ]; een verrassend feit is dat dergelijke gebieden op laagste risico op maagkanker [34]. Correlatie tussen H. pylori
-infectie en maagkanker heeft tot nu toe niet succesvol geweest in India [35]. Een recente studie van India waarbij 279 patiënten met maag tumoren niet tot een hogere prevalentie van H. pylori
infectie bij patiënten met maag neoplasmata in vergelijking met de controles (101 non-ulcer dyspepsie en 355 gezonde personen) [36]. Deze waarnemingen daag de veelzijdigheid van vereenvoudigde modellen van de maag carcinogenese op basis van H. pylori
infectie. Wij geloven dat in de Indiase context, dieet als een belangrijke milieu-factor regelt de dynamiek van maagkanker demografie vooral door het reguleren van fysiologische integriteit van maagslijmvlies niches. En dat is waar; de voedingsgewoonten en leefstijlfactoren belangrijk geworden in het kader van de progressie van gastritis aan maagkanker. Diëten laag in groenten, fruit en vezels en hoog-zout conserven of zout bewerkt vlees het risico op maagkanker [37].
In een dergelijk situatie lijkt er een verschil in de verdeling frequentie van maag worden incidentie van kanker. De zuidelijke en oostelijke delen van India hebben een hogere frequentie van maagkanker dan rest van het land [38]. Rijst is het hoofdvoedsel in het zuiden, terwijl vis, vlees, kruiden en zouten zijn de belangrijkste voedingsmiddelen in oostelijke deel [37-39]. Daartegenover, de grote vegetarische bevolking in het noorden van India is op een lager risico op maagkanker. Maar de tijden veranderen; snelle bloei van de post globalisering bedrijfscultuur gebracht fastfood, kiemvrij gebotteld water, gepasteuriseerde melk en conserven items op de huidige dag levensstijl in grote Indiase steden. Het zal echter nog te vroeg om het te koppelen aan de stijgende maagkanker incidentie in steden in India [39] zijn.
Omgekeerd laag naar verwaarloosbaar aantal gevallen van maagkanker zoals vastgelegd voor het platteland in India door het nationale register kanker [39] leidt ons om te speculeren waarom rurale gemeenschappen hebben verschillende voordelen in termen van minder schade van H. pylori
infectie. Er moet worden onderzocht of deze voordelen vanwege hun dieet op basis van verse landbouwproducten en hun "vriend" met zogenaamde "oude vrienden", de groep van bacteriën die kunnen worden onderhouden niveaus van regulerende immuuncelpopulaties en zijn onlosmakelijk verbonden gedurende het grootste deel van de evolutie van zoogdieren.
verklaringen
Dankwoord
Auteurs danken Prof. Seyed E. Hasnain voor zijn begeleiding en voor discussies.
YA is ontvanger van Junior Research Fellowship van de Raad van Scientific & Industrieel Onderzoek (CSIR), Govt. van India. Onderzoek in het laboratorium van NA werd ondersteund door subsidies van de afdeling Biotechnologie, Govt. van India.
Concurrerende belangen
De auteur (s) verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

• Gastric Leiomyosarcoma als een zeldzame oorzaak van maag obstructie en perforatie: een case report
• Aanhoudend lage expressie van hZip1 in mucinous carcinomen van de eierstok, colon, maag en lung