Yhteistyössä kehittynyt Helicobacter pylori ja mahalaukun syövän: kolmiyhteys bakteeri virulenssi, isäntä alttius ja lifestyle

yhteistyössä kehittynyt Helicobacter pylori
ja mahasyövän: kolmiyhteys bakteeri virulenssi, isäntä alttius ja elämäntapa
Abstract
Helicobacter pylori
on tärkeä vielä todistettu etiologinen mahasyövän. Helikobakteeri
infektio on yleisempää kehitysmaissa Aasian maissa, kuten Intiassa ja se on yleensä hankittu jo varhaisessa iässä. Se on ollut kaksi vuosikymmentä vuodesta Marshall ja Warren (1984) kuvattiin ensimmäisen kerran kaarevan basilleja vatsassa mahahaavan ja gastriitti potilaille. Tämä löytö on voittanut heidät Nobelin äskettäin, mutta keskustelu siitä H. pylori
on taudinaiheuttaja tai kommensaali organismi on vielä kuuma. Yhdistykset tiettyyn tautiin tekijöiden pysyvän kuviteltu vuoden kuluttua genomin sekvenssit saataville. Sytotoksiini-liittyvä antigeeni A (CagA
) ja ns plastisuus alueen klusterin geenit liitetty patogeneesiin karsinooma vatsaan. Toinen virulenssitekijäksi VacA joiden tehtävänä on edelleen kiistanalainen, on hiljattain ennustettua patologian mahasyövän. Tutkimukset evoluution kautta geneettistä vaihtelua helikobakteeri
populaatiot ovat tarjonneet ikkunan historiaan ihmisen väestöliikkeet ja mahdollisesti yhdessä kehittymiseen tämän taudinaiheuttajan sen ihmisen isäntä. Mahdolliset symbioottinen suhteita vakavasti keskusteltu keksimisen jälkeen taudinaiheuttajan. Keskustelu on tiivistetään edelleen joissakin tutkimuksissa ehdotettu helikobakteeri
infektio hyödylliseksi joissakin ihmisissä. Tässä kommentaari, yritämme lyhyesti keskustella helikobakteeri
ihmisenä taudinaiheuttaja, ja joitakin tärkeitä kysymyksiä, jotka liittyvät sen patofysiologian eri isännät.
"Me tanssia ympäri rengas ja olettaa, salainen istuu keskellä ja tietää "- Robert Frost
Background
Barry J. Marshall ja Robin Warren, kaksi Australian tutkijat havaitsivat Helicobacter pylori
vuonna 1982 on myönnetty Nobelin 2005 fysiologian tai lääketieteen . Tämä "vanhanaikainen lääketieteen salapoliisityötä" vaikuttunut Nobel yleiskokous Karolinska Institute, siirtymään pois perustutkimuksesta [1, 2] ja palkita tutkimus, jossa ehdotetaan paljon kiistelty bakteeriorganismi vaaralliseksi taudinaiheuttaja. Se oli pitkäaikainen dogmi siinä lääketieteen että stressi ja elämäntapojen tekijät johtavat gastriitti ja ulkustauti. Warren ja marsalkka kumota että dogma ja teki selväksi, että kaareva basilleja kutsutaan kampylobakteerin pyloridis
(myöhemmin nimettiin Helicobacter pylori
) olivat pääasiallinen syy peptinen haava, distaalinen mahalaukun adenokarsinooma, ja mahalaukun lymfooma [3]. Pian tämän jälkeen, helikobakteeri
kolonisaation malli tuli yksi parhaiten tutkittu esimerkkejä taudinaiheuttajan evoluution ja sen rooli infektiobiologiaan. Tämä merkitsi myös alkua kilpailuun, kuinka kauan helikobakteeri
oli colonizing ihmisen vatsa, edistää vertausta symbioottinen organismin coevolved sen ihmisen isäntä.
Helikobakteeri
markkerina ihmisen ihmiset -lta ja maahanmuutto: esimerkki yhteistyöstä evolution
helikobakteeri
on oletettavasti yhteistyössä kehittynyt sen isäntä ja siksi, alkuperää ja laajentaminen monia populaatioita ja alapopulaati- H.pylorin
peili muinaisten ihmisten muuttoliikkeitä. Ancient alkuperä helikobakteeri
maailmassa ja Intiassa eivät ole selkeitä ja kyseenalainen. Ei ole selvää, miten eri aallot ihmisen muuttoliikkeiden eri mantereilla osaltaan kehitystä kannan monimuotoisuuden helikobakteeri
. Ryhmämme on äskettäin pyrkinyt ratkaisemaan näitä kysymyksiä kartoitus geneettinen alkuperä helikobakteeri
natiivin perulaisten (of Amerindian syntyperää) [4] ja intialaiset (Devi ym
., Julkaisematon data) ja niiden genomista vertailu satoja isolaateissa eri maantieteellisillä alueilla. Tätä tarkoitusta varten, geneettistä identiteettiä kantojen leikeltiin fluoresoivalla monistettu fragmentti pituus polymorfismi (FAFLP) analyysi, multilokus sekvenssi tyypitys (MLST) ja taloudenhoito geenien ja sekvenssin analyysit Bab
B adhesiini ja OIP
geenit . Koko CAG
patogeenisyys-saari (CAG
PAI) näistä kannoista analysoitiin myös käyttämällä PCR ja geenin sekvensointi. Mikäli Etelä-Amerikan H. pylori
populaatiot, havaittiin, että vaikka Euroopan genotyyppi (hv
-aasialainen) dominoivat kotoisin Perun kannoissa, noin 20% näistä kannoista edustivat väestöryhmästä kanssa intiaani syntyperä ( hsp-Amerind
). Kuitenkin kaikki nämä kantojen näytettiin satama täydellinen, "western" tyyppi CAG
PAI riippumatta niiden esi kuuluminen ja motiivien ympärillä. Tämä osoitti, hankittavan CAG
PAI jonka hsp-Amerind
kannat Euroopan kannoista, vuosikymmenien ajan yhteistyössä kolonisaation. Näiden havaintojen vuoksi ehdotetaan läsnäolo esi helikobakteeri
(hsp-Amerind
) Perun Amerindians, joka mahdollisesti selvisi ja kilpailla Espanjan kantoja, jotka saapuivat New World noin 500 vuotta sitten. Ehdotettiin, että tämä olisi tapahtunut, kun natiivi Perun helikobakteeri
kannat hankittu CAG
PAI sekvenssit joko uusia yritysosto CAG
-negatiivinen kantoja tai rekombinaatiolla CAG
positiivinen intiaani kantoja. Mikäli Intian kantojen, lähes kaikki isolaatit analysoitiin paljasti eurooppalainen syntyperä ja kuului MLST genogroup hv-Euroopassa. Rannikkotoimintaryhmillä
PAI tunsivat Intian kannat paljasti myös Euroopan toimintoja upon PCR analyysi ja koko PAI sekvensointi. Nämä havainnot viittaavat siihen, että H. pylori
Intiassa on antiikin alkuperää Euroopassa (Devi et al
, julkaisematon data). Nämä tulokset odotetaan vahvistavan spekulaatioihin liittyvät laajamittainen korvaaminen muinaisten alkuperäiskansojen Intiaan Indoarjalaiset paimentolaisia, jolloin ensimmäinen neoliittinen käytännöt ja kieliä hedelmällisen puolikuun.
H. pylori
in mahasairauksia
helikobakteeri
aiheuttaa ulkustauti, mahalaukun adenokarsinooma, ja mahalaukun lymfooma. Mahalaukun adenokarsinooma on toiseksi korkein syy syöpäkuolemista maailmanlaajuisesti lähinnä korkea esiintyvyys, aggressiivinen taudinkulku, ja tehottomuuteen hoitovaihtoehtoja johtaa kuolonuhrien miljoona ihmistä vuodessa maailmanlaajuisesti [3]. Helikobakteeri
on sekaantunut distaalisessa mahalaukun adenokarsinooman, joka on yleisempää kuin proksimaalisen yksi. Helikobakteeri
aiheuttaa myös B-solujen limakalvon liittyvä imukudos (MALT) lymfooma vatsassa [3], mutta samalla negatiivisesti yhteydessä huomattavien refluksiesofagiitin ja sen jälkiseurausten - Barrettin ruokatorvi ja ruokatorven adenokarsinooma [5 , 6]. Tämä negatiivinen korrelaatio on tärkein syy, joka tekee H. pylori
pienempi paha. On ollut viime aikoina kiinnostus etsiä jos helikobakteeri
aiheuttaa tai helpottaa ihmisten sairauksien suoliston muuta kuin ruuansulatuskanavan yläosassa tai oireyhtymiä, kuten idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [5, 6], ihosairauksien, maksasairauksien sekä sydän- ja aivoverisuonisairaus. Mutta monet näistä on liittynyt yleisemmin kanssa Helicobacters muu kuin H. pylori
[7, 8].
Bakteeri koodattu proinflammatoristen ja karsinogeeninen tekijät
Tutkimukset osoittavat, että riski kehittää mahakarsinoo- oli paljon suurempi kanssa H. pylori
infektion [9]. CAG
-geeni H. pylori
on tärkein virulenssitekijä, joka johtaa kehitystä mahalaukun adenokarsinooman kautta häiriintyminen solun arkkitehtuurin ja signalointia. Läsnäolo toiminnallinen CAG
geeni määrittää H. pylori
kannan tyyppi olla aggressiivinen tai lievä. CAG
A-positiivinen kannat aiheuttavat paljon intensiivistä haavaumia mahan tai pohjukaissuolen ja ovat haitallisempia kuin CAG
A-negatiivisia [10] johtavat atrofinen gastriitti ja mahasyöpä [11, 12]. CagA, efektori proteiinituote CAG
A tyrosiinifosforyloituu mukaan SRC-kinaasien jälkeen eritys suolen limakalvon pinnalle [13]. EPIYA motiiveja CagA proteiinisekvenssin ratkaiseva rooli tyrosiinifosforylaatiossa, joka puolestaan ​​aktivoi SHP2 fosfataasi toimia onkoproteiini. Kuten SHP2 auttaa solujen kasvua ja liikkuvuuteen, sen vapauttaminen jonka CagA on tärkeä onkogeenisen mekanismi koodaama helikobakteeri
. CagA perustuu sekvenssimuuntelun klo SHP2 sitoutumiskohta, on osa-luokitellaan kahteen epidemiologista tyyppiä - Itä-Aasian CagA (vahvempi SHP2 sitovia ja suurempi biologinen aktiivisuus) ja Länsi CagA (vähentynyt SHP2 sitova ja lievempiä haavainen potentiaalit). Kannat, joissa on useita CagA tyrosiinifosforylaatiota motiivit ovat yleisesti liittyy mahasyövän kuin ne, joilla on vähemmän C-tyypin motiiveja [14-16].
Esiintyvyys tartunnan helikobakteeri
kuljettavat biologisesti aktiivisempi CagA saattaa selittää suuren esiintymisen mahalaukun karsinooma joissakin maissa, kuten Japanissa ja Koreassa. Kuitenkin muut populaatiot erittäin korkea tartuntojen määrä, kuten intiaanit ovat lähes mitätön esiintyvyys mahakarsinooman [17]. Mahdollisia syitä niin outoja erot taudin tuloksista saattaa selittyä valossa erot geneettisen alttiuden keskuudessa isäntäväestölleen, ympäristötekijät kuten ruokailutottumuksiin, ja kannan erot helikobakteeri
.
Helikobakteeri
on yksi kopio vac
koodaavan geenin VacA proteiinia, erittyvä 95 kDa: n peptidin. VAC
geeni vaihtelee signaalisekvenssi (alleelit S1A, S1B, s1c, s2) ja /tai sen keskialueella (alleelit m1, m2) eri helikobakteeri
populaatiot. Eri allotyyppiä s ja m alueiden laajuuden määrittämiseksi sytotoksisuuden VacA. Kantoja, joiden vac
genotyypin s1 /m1 ovat yleisesti liittyy mahasyövän kuin muut lajit [18]. Muiden toimintojen, VacA on osoitettu aiheuttavan apoptoosia epiteelisoluissa. Äskettäin VacA on ehdotettu olevan voimakas immunomodulaarisia toksiini, kohdistaminen sovitettu immuunijärjestelmä tukahduttaa paikallisten immuunivasteiden pidentää tulosten infektio ja siten estää puhdistumaa isännän immuunijärjestelmän [19]. VacA on kiivasta biokemian mutta puuttui vankka todisteita siitä, että se on todellakin mukana synnyssä. Tuore tutkimus väittää, että VacA on minimaalisia rooli virulenssitekijäksi aikana solu kiertäminen helikobakteerin
. He osoittivat, että VAC
Nollapointterin mutantti helikobakteeri
pystyi välttämään tiettyjä solulinjoja, kuten sen villityypin [20]. Siksi VacA osallistuminen on edelleen osa keskustelua sen ollessa todellinen virulenssitekijä ja odottaa lisätutkimuksia.
Lisäksi kardinaali virulenssitekijät CagA ja VacA, useita muita proteiineja CAG
PAI, ulkokalvon kirjekuori proteiinit, flagelliinit, adhesiineja, neutrofiilien aktivoiva proteiini (NAP), poriineilla, LPS, ureaasia ja joidenkin jäsenten ns plastisuus alueella klusterin mahdollisesti tärkeä rooli tulehdus- prosesseja.
Mikroevoluutio aikana kolonisaation: se voi liittyä virulenssiin optimointi?
jo pitkään on oletettu, että i) H. pylori
virulenssitekijät ovat stabiileja ominaista keskellä muuten nopeasti kehittyvä ja yhdistymisestä genomin ja ii) että nämä tekijät voidaan liittää taudin etenemiseen tai lopputuloksesta, milloin tahansa aika. Kuitenkin useat raportit Tämänhetkisten tietojen näitä oletuksia. Kaksi alaklooneja on helikobakteeri
kanta yhteistyössä colonized yhdellä potilaalla vaihteluita vac
Puolivälissä alue, tekee toinen osa-kloonien myrkytön [21]. Syynä tähän oli selvästi mikroevoluutioon kautta
rekombinaatiota vatsaan. Ryhmämme on aiemmin osoittanut suuren deleetion vac
geeni esiintyy toinen isolaattien yhteinen kantaisä kanta ranskalaisessa potilaalla, saadaan 9 vuotta lukuun [22]. Tämä oli luultavasti kyse sopeutumista tai evoluution in vivo
. Päällekkäisyyksiä tai poistetaan CAG
geenin on osoittanut Aras ym
., [23] kahdessa isolaattia olemassa yksi yksittäinen ja talteen 7 vuotta erilleen. Kersulyte ym
, ovat osoittaneet täydellistä poistamista CAG
PAI rekombinaation kautta [24]. Lisäksi useita genotyypitysmenetelmiä levitetään kahden tai useamman helikobakteeri
isolaatit saatu samasta potilaasta osoittivat samanlaisia ​​sormenjälkiä, jossa pieniä eroja [25, 26]. Tämä voi olla mahdollista johtuen siitä, että kaksi tai useampi isolaattia talteen potilas voi jakaa esi suhde perustaja kannan mutta niitä on itsenäinen genomista muutoksia. Tätä ilmiötä on kutsuttu nimellä "mikroevoluutioon" [25, 27]. Kuitenkin sekvenssi todisteita on tarpeen vahvistaa sijainti ja laajuus mikroevoluutioon ja fenotyyppisten vahvistus [16] vaaditaan sen varmistamiseksi, ovatko tällaiset mikroevoluutioon johtaa muutoksiin tai optimointiin virulenssin vastauksena muuttaa mahalaukun ympäristössä.
Host geneettiset tekijät helikobakteeri
aiheuttama syöpä
Host tekijät on myös tärkeä rooli alttius helikobakteeri
aiheuttamien sairauksien ja alttiuden kohti vakavia patologisia tuloksia. Isäntä tekijät merkitystä helikobakteeri
aiheuttamien sairauksien pääasiassa komponenttien mahahapon eritystä järjestelmän ja immuunilaitoksen. Mielenkiintoista, gastriitti ja haavatauti jotka johtuvat bakteeri-infektio, on erilaiset kliiniset profiilit ja ovat kääntäen liittyy korkea hapon erityksen, kun taas, mahasyövistä liittyy alhainen erityksen menettämisen vuoksi parietaalisolun massa [28, 29 ]. Tuoreessa tutkimuksessa, johon osallistui Itä-Intian väestöstä, kirjoittajat ehdottivat välisestä assosiaatiosta IL1B geenipolymorfismien ja helikobakteeri
-välitteisen pohjukaissuolihaava riski. Lisäksi ne havaitut vaikutukset erityisiä IL1B genotyyppien ilmentymistä koskevat IL1B mRNA mahalaukun limakalvon. Niiden in vivo
tutkimuksia edelleen perusteltuja, ensimmäistä kertaa, in vitro
kokeita, mikä edustaa päinvastaista homotsygoottinen riski genotyypit, jotka havaittiin pohjukaissuolihaava potilailla [30]. Joten tämä saattaa selittää sen, että erot syövän synty riskiä ihmisten eri maantieteellisillä alueilla voi heijastaa eroja niiden geneettisen muodostavat.
Kehitysmaa arvoitus: Intiaanit, ruokavalio ja alttiutta mahasyövän?
Mikä arvoituksellinen noin mahasyövän skenaario Intiassa? Vastaus ei ole yksinkertainen. Tämä maa on korkea esiintyvyys helikobakteeri
infektioita ja alhainen mahalaukun syövän riski toisin joissakin kehittyneissä maissa, joissa on alhainen helikobakteeri
kolonisaation korko kuten Kiinassa ja Japanissa. Intia on tunnettu erittäin korkea esiintyvyys helikobakteeri
infektion [31, 32]. Biologisesti aktiivinen CagA voisi olla myötävaikuttava tekijä alhaisen esiintymistiheyden mahahaavan ja syövän Intiassa. Kuitenkin fenotyypitys perustuvissa tutkimuksissa in vitro
arvioinnissa CagA toiminnon Intian isolaatteja ei ole tehty. Mielestämme se on sopimatonta syyttää CagA toimintoja yksin. Kirjo ja tulos patologian H. pylori
infektio taidokkaasti sovelletaan kaikkea kolme tekijää - virulenssi, isäntä genetiikan ja ympäristön. Näyttää siltä, ​​että ympäristö mahan (happamuus, puskurointi ja limapitoisuudessa) säädellään elämäntapaan liittyvien tekijöiden (ruokavalio, ruokailutottumukset, alkoholismi, suuhygienian vesihygienia, henkilökohtainen hygienia, läheisyyttä maatalousyhteisöjen ja eläimet) sekä geneettisen tekijöihin herkistyvät päätoimittaja kuljettajat patologisen lopputuloksen. Vaikka köyhyyteen liittyvät tekijät (ahtaus, huono hygienia, alempi sosioekonominen asema, vaarantuu vesi yms) maissa, kuten Intiassa helpottaa tiheä helikobakteeri
kolonisaation, nopea uudelleen kolonisaation post hävittämistä ja alempi ikä hankinta [33 ]; yllättävä seikka on, että nämä alueet ovat pienin riski sairastua mahalaukun syövän [34]. Korrelaatio Helikobakteeri
infektion ja mahasyövän on toistaiseksi hävinnyt Intiassa [35]. Tuoreessa tutkimuksessa Intiasta mukana 279 potilasta, joilla mahalaukun kasvaimet pystynyt osoittamaan muita yleisemmin helikobakteeri
sairastavilla potilailla mahalaukun kasvaimet verrattuna kontrolleihin (101 dyspepsia ja 355 terveillä koehenkilöillä) [36]. Nämä havainnot haastavat monipuolisuutta yksinkertaistettuja malleja mahasyövän perustuu H. pylori
infektio. Uskomme, että Intian yhteydessä ruokavalio merkittävänä ympäristötekijä säännellään dynamiikkaa mahasyövän väestötieteen lähinnä säätelemällä fysiologisten eheyttä mahalaukun limakalvon markkinaraon. Ja se on silloin, ravinnon käytäntöjä ja elämäntapojen tekijät tulevat tärkeiksi yhteydessä etenemistä gastriitti ja mahasyöpä. Ruokavalion alhainen vihanneksia, kuituja ja hedelmiä ja runsaasti suolaa-säilykkeiden tai suola-käsitelty liha lisätä riskiä mahasyöpä [37].
Niinpä tällaisessa tilanteessa näyttää olevan erilainen jakautuminen taajuus mahalaukun syövän esiintymisen. Etelä- ja itäosissa Intia on tiheämmin mahasyövän kuin muualla maassa [38]. Riisi on peruselintarvike etelässä, kun taas kala, liha, mausteet ja suolat ovat tärkeimmät elintarvikkeita itäosassa [37-39]. Vastakohtana suuri kasvissyöjä väestön Pohjois-Intiassa on pienempi riski mahasyöpä. Mutta ajat ovat muuttumassa; nopea kukoistaa jälkeisen globalisaation yrityskulttuuria toi pikaruokaa, alkio-pullovettä, pastöroitu maito ja säilykkeet kohteita nykypäivään elämäntyyli iso Intian kaupungeissa. Kuitenkin se on liian aikaista liittää sen nousevan mahasyövän ilmaantuvuus kaupungeissa Intiassa [39].
Toisaalta alhainen vähäinen esiintyvyys mahasyövän kirjaamat maaseutualueille Intian kansallisten syövän rekisterin [39] johtaa meidät spekuloida, miksi maaseudun yhteisöt ovat erillisiä etuja vähemmän vahinkoja helikobakteeri
infektio. On syytä selvittää, jos nämä edut johtuvat niiden ruokavalio perustuu tuoreita maataloustuotteita ja niiden "ystävyyden" kanssa ns "vanhoja ystäviä", ryhmä bakteerien, joita voidaan säilyttää tasoilla sääntelyn immuunijärjestelmän solupopulaatioiden ja ovat olleet taidokkaasti liittyvät suurimman nisäkkään evoluution.
julistukset
Kiitokset
Tekijät kiittää professori Seyed E. Hasnain hänen ohjausta ja keskusteluihin.
YA on vastaanottaja Junior Research Fellowship neuvoston of Scientific & Teollinen tutkimus (CSIR), Govt. Intiassa. Tutkimus laboratoriossa NA tukivat avustuksia Department of Biotechnology, Govt. Intian.
Kilpailevat edut
tekijä (t) ilmoittaa, että heillä ei ole kilpailevia intressejä.

• Mahalaukun leiomyosarkooma harvinainen syy mahalaukun pistorasiaan tukkeuma ja rei'itys: tapausselostus
• Jatkuvasti alhaiset ilmentyminen hZip1 vuonna mucinous karsinoomat munasarja, paksusuoli, vatsan ja keuhkojen