Den co-udviklet Helicobacter pylori og mavekræft: treenighed af bakteriel virulens, host modtagelighed og livsstil

Den co-udviklet Helicobacter pylori
og mavekræft: treenighed af bakteriel virulens, host modtagelighed og livsstil
Abstract
Helicobacter pylori
er en vigtig endnu udokumenterede ætiologisk agens af mavekræft. H. pylori
infektion er mere udbredt i asiatiske udviklingslande som Indien og det er normalt erhverves i en tidlig alder. Det har været to årtier siden Marshall og Warren (1984) først beskrevet buet baciller i maven af ​​mavesår og gastritis patienter. Denne opdagelse har vundet dem Nobelprisen for nylig, men debatten om H. pylori
er et patogen eller en kommensal organisme stadig er varm. Foreninger med sygdomsspecifikke faktorer forbliver illusoriske år efter genom sekvenser blev stillet til rådighed. Cytotoksin-associeret antigen A (CagA
) og de såkaldte plasticitet region cluster gener er impliceret i patogenesen af ​​carcinom i maven. En anden virulensfaktor VacA hvis rolle er stadig diskuteres, er for nylig blevet fremskrevet i patologi af gastrisk kræft. Undersøgelser af udviklingen gennem genetisk variation i H. pylori
befolkninger har givet et vindue i historien om menneskelige befolkning vandringer og en mulig co-evolution af dette patogen med sin menneskelige vært. Mulige symbiotiske forhold blev alvorligt diskuteret siden opdagelsen af ​​dette patogen. Debatten er blevet yderligere intensiveret som nogle undersøgelser foreslået H. pylori
infektion at være gavnligt i nogle mennesker. I denne kommentar, vi forsøger at kort diskutere om H. pylori
som et humant patogen, og nogle af de vigtige spørgsmål knyttet til dens patofysiologi i forskellige værter.
"Vi danser rundt i en ring og formoder, det hemmelige sidder i midten og ved "- Robert Frost
Baggrund
Barry J. Marshall og Robin Warren, to australske forskere, der opdagede bakterien Helicobacter pylori
i 1982 er blevet tildelt Nobelprisen 2005 i fysiologi eller medicin . Denne "gammeldags medicinsk detektivarbejde 'imponerede Nobel Forsamling Karolinska Institutet, at bevæge sig væk fra grundforskning [1, 2] og belønne den forskning, der foreslår en meget kontroversiel bakteriel organisme som en farlig patogen. Det var en mangeårig dogme i den medicinske videnskab, stress og livsstil faktorer fører til gastritis og mavesår sygdom. Warren og Marshal afkræftes, at dogmer og gjorde det klart, buet baciller kaldet Campylobacter pyloridis
(senere navngivet som Helicobacter pylori
) var den vigtigste årsag til mavesår, distal gastrisk adenocarcinom, og gastrisk lymfom [3]. Kort efter dette, H. pylori
kolonisering model blev en af ​​de bedst undersøgte eksempler på patogen evolution og dens rolle i infektion biologi. Det blev også begyndelsen på en konkurrence, hvor længe H. pylori
havde kolonisere menneskets mave, fremme analogien af ​​en symbiotisk organisme coevolved med sin menneskelige vært.
H. pylori
som en markør af den menneskelige peopling og migration: eksempel på co-evolution
H. pylori
formentlig co-udviklet sig med sin vært, og derfor, oprindelse og udvidelse af flere populationer og sub populationer af H. pylori
spejl ældgamle menneskelige vandringer. Gamle oprindelse H. pylori
i verden, og i Indien er ikke klart og diskuteres. Det er ikke klart, hvordan de forskellige bølger af menneskelige vandringer i forskellige kontinenter har bidraget til udviklingen af ​​stammen mangfoldighed af H. pylori
. Vores gruppe har for nylig forsøgt at løse disse problemer gennem kortlægning genetiske oprindelse H. pylori
af indfødte peruanere (af indfødt herkomst) [4] og indianere (Devi et al
., Upublicerede data) og deres genomiske sammenligning med hundredvis af isolater fra forskellige geografiske regioner. Til dette formål blev genetiske identitet af stammer dissekeret af fluorescerende forstærket polymorfisme (FAFLP) analyse, multilocus sekvens typning (MLST) af husholdning gener og sekvensen analyser af bab
B adhæsin og OIP
A-gener . Hele cag
patogenicitet-ø (KAG
PAI) fra disse stammer blev også analyseret ved hjælp af PCR og gen-sekventering. I tilfælde af Sydamerikansk H. pylori
befolkninger, blev det observeret, at mens EU genotype (hp
-Europe) dominerede i native peruvianske stammer, ca. 20% af disse stammer repræsenterede en sub-population med en indfødt herkomst ( hsp-Amerind
). Men alle disse stammer blev vist at huse et komplet, 'vestlige' typen cag
PAI, uanset deres forfædres tilhørsforhold og motiverne omkring den. Dette indikerede en eventuel erhvervelse af cag
PAI af hsp-Amerind
stammer fra de europæiske stammer, under årtiers co-kolonisering. Disse observationer derfor foreslået tilstedeværelse af fædrene H. pylori
(hsp-Amerind
) i peruvianske indianere, som muligvis formået at overleve og konkurrere mod de spanske stammer, der ankom til den nye verden omkring 500 år siden. Det blev foreslået, at dette kunne være sket efter indfødte peruvianske H. pylori
stammer erhvervet cag
PAI-sekvenser, enten ved nye opkøb i cag
-negative stammer eller ved rekombination i cag
positive indianske stammer. I tilfælde af indiske stammer, næsten alle de analyserede isolater viste en europæisk afstamning og tilhørte MLST genogruppe hp-Europe. KAG
PAI nærede af indiske stammer afslørede også de europæiske funktioner upon PCR analyse og hele PAI sekventering. Disse observationer tyder på, at H. pylori
i Indien har gamle rødder i Europa (Devi et al
, upublicerede data). Disse resultater forventes at styrke spekulationer relateret til storstilet udskiftning af de gamle indfødte befolkning i Indien ved Indo-ariske nomader, bringer første neolitiske praksis og sprog fra Frugtbare Halvmåne.
H. pylori
i gastrisk sygdomme
H. pylori
forårsager peptisk ulceration, gastrisk adenocarcinom, og gastrisk lymfom. Gastrisk adenocarcinom er den næsthøjeste årsag til kræftdødsfald i verden hovedsageligt på grund af høj forekomst, aggressivt sygdomsforløb, og mangel på effektive behandlingsmuligheder, der fører til en dødstal på en million om året på verdensplan [3]. H. pylori
er impliceret i distal gastrisk adenocarcinom, som er mere almindelig end den proximale én. H. pylori
forårsager også B-celle-mucosa-associeret lymfoidt væv (MALT) lymfom i maven [3], men samtidig negativt forbundet med mere alvorlige former for refluksøsofagitis og dens følgetilstande - Barretts øsofagus og esophageal adenocarcinom [5 , 6]. Denne negative sammenhæng er den vigtigste grund, der gør H. pylori
et mindre onde. Der har været en nylig interesse at se, om H. pylori
forårsager eller letter humane sygdomme i tarmen andre end den øvre mavetarmkanal eller syndromer såsom ITP [5, 6], hudsygdomme, leversygdomme, og kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom. Men mange af disse er blevet forbundet mere almindeligt med andre end H. Helicobacters pylori
[7, 8].
Bakteriel kodet proinflammatoriske og carcinogene faktorer
Undersøgelser viser, at risikoen for at udvikle gastrisk carcinoma var meget større med H. pylori
infektion [9]. Den cag
et gen af ​​H. pylori
er den vigtigste virulensfaktor, der fører til udviklingen af ​​gastrisk adenocarcinom ved forstyrrelse af cellulær arkitektur og signalering. Tilstedeværelsen af ​​et funktionelt cag
Et gen bestemmer H. pylori
stamme typen at være aggressiv eller mild. KAG
A-positive stammer forårsage meget intens ulceration af maven eller tolvfingertarmen og er mere skadelige end KAG
A-negative [10] fører til atrofisk gastritis og gastrisk karcinom [11, 12]. CagA, effektor proteinproduktet af cag
A, er tyrosin phosphoryleret af SRC-kinaser efter dets sekretion i tarmsystemet slimhindeoverflade [13]. EPIYA motiver i CagA proteinsekvensen spiller en kritisk rolle i tyrosinphosphorylering, som igen aktiverer en SHP2- phosphatase til at fungere som et oncoprotein. Som SHP2 hjælper med cellevækst og motilitet, dets deregulering af CagA er et vigtigt onkogen mekanisme kodes af H. pylori
. CagA baseret på sekvensvariation på SHP2 bindingssted, er sub-klassificeret i to epidemiologiske typer - Øst-asiatisk CagA (med stærkere SHP2 bindende og større biologisk aktivitet) og Western CagA (formindsket SHP2 bindende og mildere ulcerøs potentialer). Stammer med flere CagA tyrosinphosphoryleringssteder motiver er mere almindeligt forbundet med mavekræft end dem med færre C typen motiver [14-16].
Forekomsten af ​​infektion med H. pylori
transporterer biologisk mere aktiv CagA kan forklare den høje forekomst af gastrisk karcinom i nogle lande som Japan og Korea. Men andre befolkninger med ekstremt høje infektion satser, såsom indianere har næsten ubetydelig forekomst af gastrisk karcinom [17]. Mulige årsager til sådanne mærkelige forskelle i resultatet sygdom kan forklares i lyset af forskelle i genetisk modtagelighed blandt værtsbefolkningernes, miljømæssige faktorer som kostvaner, og stamme forskelle i H. pylori
.
H. pylori
har en enkelt kopi af vac
et gen, der koder VacA protein, et udskilt 95 kDa peptid. Den vac
Et gen varierer i signalsekvensen (alleler S1A, S1b, S1c, s2) og /eller dets midterste region (alleler m1, m2) blandt forskellige H. pylori
befolkninger. De forskellige allotyper af s og m regioner bestemme omfanget af cytotoksicitet af VacA. Stammer med vac
En genotype s1 /m1 er mere almindeligt i forbindelse med mavekræft end de andre typer [18]. Blandt andre funktioner er VacA blevet vist at inducere apoptose i epitelceller. For nylig, VacA er blevet foreslået at være en potent immunmodulerende toksin, målretning den tilpassede immunsystem til at undertrykke lokale immunresponser at forlænge resultatet af infektion og dermed forhindre clearance værtens immunsystem [19]. Den VacA har været genstand for intense biokemi, men manglede solide beviser, at det rent faktisk er involveret i patogenesen. En nylig undersøgelse hævder, at VacA har en minimal rolle som virulens faktor under celle unddragelse af H. pylori
. De viste, at den vac
En null mutant af H. pylori
var i stand til at unddrage sig specifikke cellelinier, som gjorde sin vildtype [20]. Derfor VacA engagement er stadig en del af en debat om at det er en sand virulensfaktor og afventer yderligere undersøgelser.
Bortset fra kardinal virulensfaktorer CagA og VacA, adskillige andre proteiner af KAG
PAI, ydre membran kuvert proteiner, flagellins, adhæsiner, neutrofil aktiverende protein (NAP), poriner, LPS, urease og nogle medlemmer af den såkaldte plasticitet region klynge muligvis spiller en vigtig rolle i inflammatoriske processer
mikroevolution under koloniseringen:. kan det være knyttet til virulens optimering?
det har længe været antaget, at i) H. pylori
virulensfaktorer er stabile kendetegn midt en ellers hurtigt udvikler sig, og rekombinere genom og ii) at disse faktorer kan være knyttet til sygdomsprogression eller resultat, når som helst tid. Men flere rapporter præsentere data mod disse antagelser. To subkloner af en H. pylori
stammen co-koloniserede en enkelt patient med variationer i vac
En midt region, hvilket gør en af ​​de to sub-kloner ugiftige [21]. Grunden til dette var klart mikroevolution via
rekombination i maven. Vores gruppe har tidligere vist en stor deletion i vac
Et gen der forekommer i en af ​​de to isolater af en fælles stamstamme i en fransk patient, opnåede 9 års mellemrum [22]. Dette var sandsynligvis et tilfælde af tilpasning eller udvikling in vivo
. Gentagelser eller sletning af KAG
Et gen er blevet vist ved Aras et al
. [23], i to isolater eksisterende i et individ og genvundet 7 år fra hinanden. Kersulyte et al
, har vist fuldstændig sletning af cag
PAI gennem rekombination [24]. Endvidere er der forskellige genotypebestemmelsesmetoder påført på to eller flere H. pylori
isolater fra den samme patient viste samme fingeraftryk, med mindre forskelle [25, 26]. Dette kan være muligt på grund af det faktum, at to eller flere isolater udvundet fra en patient kan dele en nedarvet forhold til en grundlægger stamme, men har undergået uafhængige genomiske forandringer. Dette fænomen er blevet betegnet som "mikroevolution '[25, 27]. Men er nødvendig sekvens beviser til at bekræfte placeringen og omfanget af mikroevolution og fænotypiske bekræftelse [16] er forpligtet til at undersøge, om en sådan mikroevolution fører til ændring eller optimering af virulens i respons til at ændre i den gastriske miljø.
Vært genetiske faktorer i H. pylori
inducerede karcinom
Host faktorer spiller også en vigtig rolle i disposition til H. pylori
inducerede sygdomme og modtagelighed over for alvorlige patologiske resultater. De vært faktorer er relevante i H. pylori
inducerede sygdomme omfatter primært komponenter af gastrisk sekretion, og immunapparatet. Interessant, gastritis og ulcus sygdom, der skyldes bakterieinfektion, har særskilte kliniske profiler og er omvendt forbundet med en høj grad af syresekretion, henviser, er gastriske cancere forbundet med lav syresekretion grund af tab af parietale cellemasse [28, 29 ]. I en nylig undersøgelse, der involverer en øst indiske befolkning, forfattere foreslog en associering mellem De IL1β gen polymorfier og H. pylori
medierede tolvfingertarmen risiko. De har endvidere observeret effekter af bestemte IL1β genotyper på ekspressionen af ​​IL1β mRNA i maveslimhinden. Deres in vivo
studier blev yderligere underbygget, for første gang, ved in vitro
eksperimenter, som repræsenterer de modsatte homozygote risiko genotyper, der blev observeret i tolvfingertarmen patienter [30]. Så dette kan forklare, at forskelle i carcinogenese risiko i mennesker fra forskellige geografiske områder kan afspejle forskelle i deres genetiske sammensætning
udviklingsland gåde:.? Indianere, kost og disposition til mavekræft
Hvad er gådefuldt om gastrisk cancer scenarie i Indien? Svaret er ikke enkelt. Dette land har en høj forekomst af H. pylori
infektioner og en lav risiko for mavekræft i modsætning til nogle af de udviklede lande med en lav H. pylori
kolonisering sats som Kina og Japan. Indien er kendt for en meget høj forekomst af H. pylori
infektion [31, 32]. Biologisk inaktive CagA kunne være en medvirkende faktor i lav forekomst af mavesår og kræft i Indien. Imidlertid har fænotypebestemmelse studier baseret på in vitro-
vurdering af CagA funktion i indiske isolater ikke sket. Efter vores mening vil det være uhensigtsmæssigt at implicere CagA funktionalitet alene. Spektret og resultatet af patologi i H. pylori
infektion er uløseligt underlagt alle de tre faktorer - virulens, host genetik og miljø. Det fremgår, at miljøet i mavesækken (surhedsgrad, buffering og slim indhold) styret af livsstilsfaktorer (kost, madvaner, alkoholisme, oral hygiejne, vand hygiejne, personlig hygiejne, nærhed med landbrugssamfund og dyr) og genetiske determinanter for modtagelighed er vigtigste drivkræfter den patologiske udfald. Selvom fattigdom-associerede faktorer (overbelægning, dårlig sanitet, lavere socioøkonomisk status, kompromitteret vand hygiejne osv) i lande som Indien letter høj frekvens af H. pylori
kolonisering, post udryddelse hurtig re-kolonisering og lavere alder for erhvervelsen [33 ]; en overraskende kendsgerning er, at sådanne områder er i laveste risiko for at udvikle gastrisk cancer [34]. Sammenhæng mellem H. pylori
infektion og mavekræft har hidtil været forgæves i Indien [35]. En nylig undersøgelse fra Indien involverer 279 patienter med gastrisk neoplasmer undladt at vise en højere prævalens af H. pylori
infektion hos patienter med gastrisk neoplasmer i forhold til kontrollerne (101 ikke-mavesår dyspepsi og 355 raske forsøgspersoner) [36]. Disse observationer udfordrer den alsidighed af forenklede modeller af gastrisk carcinogenese baseret på H. pylori
infektion. Vi mener, at i den indiske sammenhæng, kost som en vigtig miljøfaktor regulerer dynamikken i mavekræft demografi primært ved at regulere fysiologiske integritet maveslimhinden nicher. Og det er her; kosten praksis og livsstilsfaktorer bliver vigtige i forbindelse med progression fra mavekatar til mavekræft. Kost lavt i grøntsager, fibre og frugt og højt i salt-konserves eller salt-forarbejdet kød øger risikoen for mavekræft [37].
Derfor i sådanne situationer der synes at være en forskel i fordelingen hyppigheden af ​​gastrisk kræfttilfælde. De sydlige og østlige dele af Indien har højere frekvens af mavekræft end resten af ​​landet [38]. Ris er basisfødevarer i syd, mens fisk, kød, krydderier og salte er de vigtigste fødevarer i østlige del [37-39]. Contrastingly, den store vegetariske befolkning i det nordlige Indien er ved lavere risiko for mavecancer. Men tiderne skifter; hurtig blomstre af post globalisering virksomhedskultur bragte fastfood, kim-fri flaskevand, pasteuriseret mælk og konserverede kød elementer til i dag livsstil i store indiske byer. Dog vil det være for tidligt at forbinde det med stigende mavekræft forekomster i byer i Indien [39].
Omvendt lav til ubetydelig forekomst af mavekræft som registreret for landdistrikterne i Indien, som den nationale cancer register [39] får os til at spekulere hvorfor landdistrikterne har forskellige fordele i form af mindre skader fra H. pylori
infektion. Det skal undersøges, om disse fordele er på grund af deres kost baseret på friske landbrugsprodukter og deres "venskab" med de såkaldte "gamle venner", den gruppe af bakterier, der kan være opretholder niveauer af regulatoriske immuncellepopulationer og har været kringlet forbundet i det meste af pattedyr evolution.
erklæringer
tak
Forfattere vil gerne takke professor Seyed E. Hasnain for hans vejledning og til diskussioner.
YA er modtager af Junior Research Fellowship fra Rådet af Scientific & Industriel forskning (CSIR), Govt. i Indien. Forskning i laboratoriet af NA blev støttet af tilskud fra Institut for Bioteknologi, Govt. af Indien.
konkurrerende interesser
forfatter (e) erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Gastrisk leiomyosarcom som en sjælden årsag til gastrisk stikkontakt obstruktion og perforation: en sag report
• Vedvarende lav ekspression af hZip1 i mucinous carcinomer i æggestokkene, colon, mave og lunge