Ko-evoluirala Helicobacter pylori i rak želuca: trojstvo bakterijske virulencije, domaćin osjetljivosti i način života

Ko-evoluirala Helicobacter pylori pregled i rak želuca: trojstvo bakterijske virulencije, domaćin osjetljivosti i lifestyle pregled Sažetak pregled Helicobacter pylori pregled je važan, ali nije dokazano uzročnik raka želuca. H. pylori pregled infekcije je češći u azijske zemlje u razvoju poput Indije i obično je stečena u ranoj dobi. Prošlo je dvadeset godina otkad Marshall i Warren (1984) prvi opisao zakrivljeni bacile u želucu čir na želucu i gastritisa pacijenata. Ovo otkriće je osvojio ih je Nobelovu nagradu u zadnje vrijeme, ali je rasprava da li H. pylori pregled je patogen ili istim stolom organizam još vruće. Udruge s čimbenicima bolesti specifične ostaje neuhvatljiva godina nakon genoma sekvence su dostupni. Citotoksin povezan antigen A (CagA pregled) i takozvani plastičnost regija cluster geni uključeni su u patogenezi karcinoma želuca. Drugi faktor virulencije Vaca čija je uloga još uvijek sporan, nedavno je projicirana u patologiji karcinoma želuca. Studije o evoluciji kroz genetske varijacije u H. pylori pregled populacije dali prozor u povijesti ljudske migracije stanovništva i mogući ko-evoluciju ovog patogena sa svojim ljudskim domaćinom. Mogući odnos simbioze su ozbiljno raspravljalo od otkrića ovog patogena. Rasprava je dodatno intenziviran kao neke studije predložio H. pylori pregled infekcije u biti koristan u nekim ljudima. U ovom komentaru, možemo pokušati ukratko raspraviti o H. pylori pregled kao ljudsko patogena, a neke od važnih pitanja vezana za patofiziologije u različitim domaćinima.
'Plešemo oko u ring i pretpostavimo, tajnu sjedi u sredini i ne zna "- Robert Frost pregled Pozadina pregled, Barry J. Marshall i Robin Warren, dvije australski istraživači koji su otkrili bakteriju Helicobacter pylori
1982. dobile Nobelovu nagradu 2005. godine za fiziologiju ili medicinu , Ovaj 'starinski medicinska detektivski rad' impresionirala Nobelovu Skupštinu Karolinska Instituta, odmaknuti od osnovnog istraživanja [1, 2] i nagraditi istraživanja koja predlaže mnogo kontroverzni bakterijski organizam kao opasnog patogena. Bio je dugogodišnji dogma u medicinskoj znanosti da stres i životne navike dovesti do gastritisa i peptičkog ulkusa. Warren i Marshall opovrgnuti tu dogmu i jasno da je zakrivljen bacili pod nazivom Campylobacter pyloridis pregled (kasnije nazvan je Helicobacter pylori pregled) bili su glavni uzrok peptičkog ulkusa, distalni želučanog adenokarcinoma i želuca limfoma [3]. Ubrzo nakon toga, H. pylori pregled, kolonizacija je model postao jedan od najbolje proučenih primjera evolucije patogena i njegove uloge u infekcije biologije. To je označilo i početak natjecanja o tome koliko dugo H. pylori pregled je bio koloniziranje ljudski želudac, promicanje analogiju simbiotski organizam coevolved sa svojim ljudskim domaćinom. Pregled H. pylori pregled kao pokazatelj čovjeka peopling i migracije: primjer suradnje evolucije
H. pylori
je vjerojatno zajedno razvio sa svojim domaćinom i stoga, porijeklu i širenju više populacija i pod populacija H. pylori pregled ogledalo drevnim ljudskim migracijama. Antički korijeni H. pylori Netlogu u svijetu i u Indiji nisu jasni i sporan. Nije jasno kako različite valove ljudskih migracija u različitim kontinentima doprinijeli evoluciji soja raznolikosti H. pylori
. Naša grupa je nedavno pokušala riješiti ova pitanja kroz mapiranje genetskim korijenima H. ​​pylori pregled izvornih Peruanci (od indijanskog podrijetla) [4] i Indijanci (Devi sur pregled., Neobjavljeni podaci) i njihova genomska usporedbu s stotine sojeva iz različitih geografskih regija. Za ovu svrhu, genetski identitet sojeva je izrezana pomoću fluorescentne pojačan polimorfizma duljine fragmenta (FAFLP) analizu multilocus sekvenca tipkanja (MLST) od domaćih gena i sekvenca analize Bab pregled B adhezina i OIP
A gena , Cijeli CAG pregled patogenosti-otok (CAG pregled PAI) od ovih sojeva je također analizirana je pomoću PCR i gena sekvenciranje. U slučaju južnoameričkih H. pylori pregled populacije, uočeno je da dok Europska genotip (KS pregled -Europe) dominirali u izvornim peruanski sojeva, oko 20% od tih sojeva je predstavljao pod-populacije s indijanskog podrijetla ( HSP-Amerind pregled). Međutim, svi ovi sojevi pokazali su da se luka kompletan, "zapadni" tipa CAG
PAI, bez obzira na njihovu predaka pripadnosti i motivima koji ga okružuju. To ukazuje na moguću akviziciju CAG
PAI HSP-Amerind pregled sojeva iz europskih sojeva, tijekom desetljeća suradnje kolonizacije. Ova zapažanja, dakle, sugerira prisustvo predaka H. pylori pregled (hsp-Amerind
) u peruanskim Američkih indijanaca, koji eventualno opstali i natjecati se protiv španjolskih sojeva koji je prije oko 500 godina stigli u Novi svijet. Predloženo je da bi to moglo dogoditi nakon rodnoj peruanskom H. pylori pregled sojeva stečenog CAG pregled PAI sekvence, bilo nove akvizicije u CAG
-negativno sojeva ili rekombinacije u CAG
pozitivnim Američkih indijanaca sojeva. U slučaju indijske sojeva, gotovo svi izolati analizirani otkrila europsku porijeklo i pripadao MLST geno KS-Europe. CAG pregled PAI gajili indijski sojeva također otkrio europske značajke Po PCR na temelju analize i cijeli PAI sekvenciranje. Ova opažanja ukazuju na to da H. pylori pregled u Indiji ima drevne korijene u Europi (Devi sur
, neobjavljeni podaci). Ovi rezultati se očekuju za jačanje špekulacije vezane za zamjenu velikih starih autohtonih naroda Indiji Indo-Aryan nomadi, donoseći prvog neolitskog prakse i jezika s Plodnom polumjeseca.
H. pylori
u želučanim bolestima
H. pylori pregled uzrokuje peptički ulceracije, želučani adenokarcinom i želučane limfoma. Želučani adenokarcinom je drugi najviši uzrok smrti od raka u svijetu, uglavnom zbog visoke učestalosti, agresivno tijek bolesti, te nedostatak učinkovitih mogućnosti liječenja dovodi do smrtnih slučajeva od jednog milijuna godišnje u svijetu [3]. H. pylori pregled uključen u distalnom želučanog adenokarcinoma, što je češći od proksimalnog jedan. H. pylori
uzrokuje B stanica sluznicu limfnog tkiva (MALT) limfom želuca [3], ali istovremeno negativno povezane s težim oblicima refluksoezofagitisa i posljedičnih - Barrettov jednjak i jednjaka adenokarcinom [5 , 6]. Ova negativna korelacija je glavni razlog koji čini H. pylori
manje zlo. Tu je nedavni interes za pogledati ako H. pylori pregled uzrokuje ili olakšava ljudskih bolesti crijeva, osim gornjeg gastrointestinalnog trakta ili sindrome kao što su idiopatske purpura trombocitopenijom [5, 6], kožne bolesti, bolesti jetre, te kardiovaskularnih i cerebrovaskularna bolest. No, mnogi od njih su bili povezani češće s drugim od H. pylori Helicobacters pregled [7, 8].
Bakterija kodirani proupalnih i kancerogene čimbenici
studije pokazuju da je rizik za razvoj karcinoma želuca bila je mnogo veća s H. pylori pregled infekcija [9]. CAG pregled Gen H. pylori
je glavni čimbenik virulencije koji dovodi do razvoja želučanog adenokarcinoma kroz rastrojstva stanične arhitekture i signalizaciju. Prisustvo funkcionalnog CAG
gen određuje
soj H. pylori da bude agresivan ili blage. CAG
A-pozitivni sojevi uzrokuju toliko intenzivan ulceracija želuca ili dvanaesnika te su više štete nego CAG
A-one negativne [10] što je dovelo do atrofični gastritis i želučanog karcinoma [11, 12]. CagA, sredstva za povećanje proteinski proizvod CAG
A, je tirozin fosforiliran SRC kinaza nakon izlučivanja na crijevne sluznice [13]. EPIYA motivi u slijedu CagA proteina igra presudnu ulogu u fosforilaciji tirozina, koji zatim aktivira za SHP2 fosfatazu djelovati kao onkoproteina. Kao SHP2 pomaže u rastu stanica i pokretljivosti, njegova deregulacija koju CagA je važan onkogeni mehanizam kodirao H. pylori
. CagA na temelju varijacije slijeda na SHP2 vezanja, je pod-svrstati u dvije glavne epidemioloških vrste - East-Asian CagA (s jačim SHP2 vezanja i veće biološke aktivnosti) i zapadne CagA (smanjena SHP2 vezivanja i blaže ulcerativnih potencijala). Sojevi s više CagA tirozin fosforilacije motivi su najčešće povezane s karcinomom želuca od onih s manjim brojem tipa C motiva [14-16]. Pregled Učestalost infekcije s H. pylori
nosi biološki aktivnije CagA moglo objasniti visoku pojavnost želučanog karcinoma u nekim zemljama poput Japana i Koreje. Međutim, druge populacije s vrlo visokom stopom zaraze, kao što su Indijanci imaju gotovo zanemariva učestalost želučanog karcinoma [17]. Mogući razlozi za takve neobične razlike u ishodu bolesti može se objasniti u svjetlu razlika u suscebtibilnosti među populacijama domaćina, okolišni čimbenici kao što su prehrambene navike i deformacija razlika H. pylori
.
H.pylori
ima jedan primjerak Vac
gen koji kodira Vaca proteina, a luči 95 kDa peptida. Vac pregled gen varira u signalni slijed (alela s1a, s1b, s1c, s2) i /ili njegove srednje područje (alela m1, m2) među različitim H. pylori pregled populacije. Različite alotipove s i m regijama utvrditi opseg citotoksičnosti Vaca. Sojevi s vakuumom
genotip S1 /m1 su najčešće povezane s karcinomom želuca od drugih vrsta [18]. Između ostalih funkcija, Vaca je pokazano da inducira apoptozu u stanicama epitela. Nedavno je Vaca predloženo je da je potentni imunomodulatora toksin, ciljanje prilagođen imunološki sustav za suzbijanje lokalnog imunološkog odgovora produžiti ishoda infekcije i na taj način spriječiti klirens od imunosnog sustava domaćina [19]. Vaca je bila predmetom intenzivnih biokemije, ali je nedostajalo čvrste dokaze da je to istina, koji su uključeni u patogenezu. Nedavna studija tvrdi da Vaca imaju minimalan ulogu kao faktor virulencije tijekom utaje stanica H. pylori Netlogu. Oni su pokazali da je vac pregled nul mutanta H. pylori pregled je bio u mogućnosti da se izbjegne određene stanične linije, kao i njegov divlji tip [20]. Stoga je sudjelovanje Vaca je još uvijek dio rasprave o njegovoj biti pravi faktor virulencije i čeka daljnje istraživanje.
Osim kardinala čimbenika virulencije CagA i Vaca, nekoliko drugih proteina CAG
PAI, vanjska membrana omotnice proteini, flagellins, adhezini, neutrofila aktivirajući protein (NAP), porin, LPS, ureaze i neki članovi tzv regije klasteru plastičnosti eventualno igraju važnu ulogu u upalnim procesima
mikroevolucije tijekom kolonizacije. može li se povezati s virulencije optimizacija?
odavno je pretpostaviti da i) na H. pylori pregled čimbenika virulencije su stabilna karakteristika usred inače brzo razvija i ponovnog spajanja genoma i ii) da su ti čimbenici mogu biti povezani s progresijom bolesti ili posljedica, u bilo vrijeme. Međutim, nekoliko izvješća prezentirati podatke protiv tih pretpostavki. Dva subklonovi na H. pylori
soja ko-kolonizirali jednog pacijenta s varijacijama u VAC
mid regiju, čineći jedan od dva pod-klonova netoksičnih [21]. Razlog za to je jasno mikroevolucije preko
rekombinacije u želucu. Naša grupa je ranije pokazala veliku deleciju u vakuumom pregled gen se pojavljuju u jednom od dva izolata zajedničkog matične soja u francuskom pacijenta, dobije se 9 godina, osim [22]. To je najvjerojatnije riječ o adaptaciji ili evolucija in vivo pregled. Umnožavanje ili brisanja CAG
gen je dokazano Aras sur pregled., [23] u dva izolata postoji u pojedincu i oporavio 7 godina apart. Kersulyte sur pregled, pokazale su potpunu brisanje CAG pregled PAI kroz rekombinaciju [24]. Osim toga, različite metode genotipiziranje primijeniti na dva ili više H. pylori
izolata dobivena iz istog pacijenta otkrila slične otiske prstiju s manjim razlikama [25, 26]. To može biti moguće s obzirom na činjenicu da dva ili više izoliranih oporavio od pacijenta može dijeliti predaka odnos sa soja osnivača, ali su prošle neovisne genomske promjene. Ovaj fenomen je nazvan kao "mikroevolucije '[25, 27]. Međutim, slijed dokaza potrebno je potvrditi položaj i opseg mikroevolucije i potvrde fenotipske [16] potrebno je utvrditi je li takav mikroevolucije dovodi do mijenjanja ili optimizaciji virulencije kao odgovor na promjenu u okolišu želuca. Pregled Host genetske čimbenike u H. pylori
inducirane karcinoma
faktori domaćina također igraju važnu ulogu u predispoziciji za H. pylori bolesti
inducirane i osjetljivost prema teškim patoloških ishoda. Čimbenici domaćina bili relevantni u H. pylori
inducirane bolesti uglavnom uključuju komponente sustava izlučivanja želučane i imunog aparata. Zanimljivo, gastritis i čir bolest koja rezultira iz bakterijske infekcije, imaju različite kliničke profile i obrnuto povezane s visokim stupnjem sekreciju kiseline, dok se, gastrični karcinomi su povezani s lučenjem slabo kiselo zbog gubitka tjemeni stanične mase [28, 29 ]. U nedavnoj studiji koja uključuje East Indian populaciju, autori predložili su povezanost genskih polimorfizama IL1β i H. pylori pregled posredovanog duodenalni ulkus rizika. Nadalje opaženih učinaka pojedinih genotipa IL1β na ekspresiju IL1β mRNA u sluznicu želuca. Njihovi in ​​vivo
studije su dodatno potkrijepio, po prvi put, in vitro
eksperimentima, koje predstavljaju suprotne genotipova homozigotna rizika koje su uočene u dvanaesniku bolesnika [30]. Dakle, to bi moglo objasniti činjenicu da su razlike u riziku karcinogeneze kod ljudi iz različitih zemljopisnih područja možda odražava razlike u njihovoj genetske make up
zemlje u razvoju, enigmu:.? Indijanaca, prehrane i predispozicija za rak želuca
Što je zagonetan oko želučani scenarij raka u Indiji? Odgovor nije jednostavan. Ova zemlja ima visoku prevalenciju H. pylori pregled, infekcija i nizak rizik od raka želuca, za razliku od nekih razvijenih zemalja s niskim H. pylori
kolonizacije stopa kao što su Kina i Japan. Indija je poznata po vrlo visokoj učestalosti H. pylori
infekcija [31, 32]. Biološki neaktivna CagA mogao biti sudionik faktor u niskoj prevalenciji želučanog ulkusa i raka u Indiji. Međutim, fenotipa studije se temelje na procjeni in vitro pregled CagA funkcije u indijskom izolatima nisu učinili. Po našem mišljenju, to će biti neprikladno umiješati CagA funkcionalnost same. Spektar i ishod patologije u H. pylori pregled infekcije zamršeno upravljaju sva tri čimbenika - virulencije, domaćina genetike i okoliša. Čini se da je okolina želuca (kiselosti, buffering i sadržaja sluzi) uređuje lifestyle čimbenika (prehrana, prehrambene navike, alkoholizam, oralne higijene, higijene vode, osobne higijene, blizina s poljoprivrednim zajednicama i životinja) i genetskih odrednica osjetljivosti su glavni pokretači patoloških ishoda. Iako je siromaštvo povezane čimbenici (pretrpanost, loši sanitarni uvjeti, niži socioekonomski status, ugrožena higijena vode i sl) u zemljama poput Indije olakšati visoku učestalost H. pylori pregled kolonizacije, brzo ponovno naseljavanje poštu iskorjenjivanje i nižu dob stjecanja [33 ]; iznenađujuće je činjenica da su takvi prostori su u najmanjim rizikom od razvoja želučanog raka [34]. Korelacija između H. pylori pregled infekcije i raka želuca je do sada bila neuspješna u Indiji [35]. Nedavna studija iz Indije koji uključuje 279 pacijenata sa želučanim novotvorina nije pokazala veću učestalost H. pylori pregled infekcije u bolesnika s želučanim neoplazmi u usporedbi s kontrolnom skupinom (101 bez ulkusa čirom i 355 zdravih ispitanika) [36]. Ova zapažanja izazov svestranost pojednostavljenih modela želučane karcinogeneze na temelju H. pylori pregled infekcije. Vjerujemo da je u indijskom kontekstu, prehrana kao jedan od glavnih čimbenika okoliša regulira dinamiku želuca demografiji raka uglavnom regulira fiziološku cjelovitost sluznice želuca nišama. I to je mjesto gdje; prehrambene prakse i životne navike postati važna u kontekstu napredovanja od gastritisa do karcinoma želuca. Prehrana s niskim udjelom povrća, vlakana i voća, a visoko u soli očuvana hrane ili u obliku soli, obrađeno meso povećava rizik od raka želuca [37]. Netlogu Prema tome, u takvim situacijama postoji čini se da je razlika u distribucijskoj frekvenciji želuca incidencija raka. Južni i istočni dio Indije imaju veću učestalost raka želuca nego ostatku zemlje [38]. Riža je glavna hrana na jugu, dok je riba, meso, začini i soli su glavni prehrambeni artikli u istočnom dijelu [37-39]. Contrastingly, velika vegetarijanska stanovništvo u sjevernoj Indiji je na nižim rizikom od raka želuca. No, vremena se mijenjaju; brzi procvat nakon globalizacije korporativne kulture donijelo brzu hranu, vodu u boci klica, pasterizirano mlijeko i konzervirani proizvodi od mesa stavke do današnjih dana života u velikim indijskim gradovima. Međutim, to će biti prerano da ga povezati s diže želudac incidencija raka u gradovima u Indiji [39].
S druge strane, niske do zanemarivog broja slučajeva raka želuca kao što je zabilježeno za ruralna područja u Indiji od strane nacionalnog registra raka [39] dovodi nas nagađati zašto ruralne zajednice imaju različite prednosti u odnosu na manje štete od H. pylori pregled infekcije. To treba istražiti ako te prednosti su zbog njihove prehrane temelji se na svježem poljoprivrednih proizvoda i njihovo 'prijateljstvo' s takozvanim "starim prijateljima", grupi bakterija koje bi mogle biti održavanje razine regulatornih populacije stanica imunološkog sustava, te su zamršeno povezana tijekom većeg dijela evolucije sisavaca. pregled Izjave
Zahvale
Autori zahvaljujem prof Seyed E. Hasnain za svoje vodstvo i za raspravu.
YA je dobitnik Junior Research Fellowship iz Vijeća znanstvenog & Industrijska istraživanja (CSIR), Govt. Indije. Istraživanja u laboratoriju NA bio podržan od potpora iz Odjela za biotehnologiju, Govt. Indije.
suprotstavljenih interesa pregled autor (i) izjavljuju da nemaju konkurentne interese. pregled

• Želučani lejomiosarkom kao rijedak uzrok želučanog izlazna opstrukcija i perforacije: slučaj report
• Uporna niska ekspresija hZip1 u mucinozni karcinoma jajnika, debelog crijeva, želuca i lung