Co-sa vyvinul Helicobacter pylori a rakovinou žalúdka: trojica bakteriálnej virulencie, hostiteľskej citlivosť a životný štýl

Co-sa vyvinul Helicobacter pylori stroje a rakovina žalúdka: trojica bakteriálnej virulencie, hostiteľskej citlivosť a životného štýlu
Abstract
Helicobacter pylori
je dôležitým dosiaľ nevyskúšané pôvodcom rakoviny žalúdka. H. pylori
infekcie je častejšia u rozvíjajúcich sa ázijských krajinách, ako je India a je obvykle meraná v ranom veku. To bolo dvadsať rokov od Marshall a Warren (1984) prvýkrát popísaná zakrivený bacily v žalúdku vredov a gastritídy pacientov. Tento objav získal Nobelovu cenu im v poslednej dobe, ale debata, či H. pylori
je patogén alebo komenzální organizmus je ešte horúca. Asociácia s faktormi ochorenia špecifické zostávajú iluzivní rokov potom, čo genómu sekvencie boli dané k dispozícii. Cytotoxin-spojený antigén A (ČAGA
) a tzv klaster plasticity oblastných génov sa podieľajú na patogenéze karcinómu žalúdka. Ďalším faktorom virulencie Vaca ktorého úlohou je stále diskutabilná, nedávno bol premietaný v patológii karcinómu žalúdka. Štúdia vývoja prostredníctvom genetickej variability v H. pylori
populácie poskytli okno do histórie ľudskej populácie migráciou a možné koevoluce pôvodca infekcie s jeho ľudského hostiteľa. Možné symbiotické vzťahy boli vážne diskutovaná od objavu pôvodca infekcie. Debata bola ďalej posilnená, pretože niektoré štúdie navrhla H. pylori infekcie
byť prospešný v niektorých ľudí. V tomto komentári sa pokúsime stručne diskutovať o H. pylori
ako ľudský patogén, a niektoré z dôležitých otázok súvisí s jej patofyziológie v rôznych hostiteľoch.
"Tancujeme okolo v kruhu a predpokladám, tajomstvo sedí uprostred a vie '- Robert Frost
pozadí
Barry J. Marshall a Robin Warren, dvaja austrálski vedci, ktorí objavili baktériu Helicobacter pylori
v roku 1982 bola udelená Nobelova cena v roku 2005 vo fyziológii alebo medicíne , Tento "staromódny lekárska detektívna práca" zapôsobil na Nobelovu zhromaždenie na Karolinska Institute, sa vzdialiť od základného výskumu [1, 2] a odmeniť výskum, ktorá chce veľa kontroverzné bakteriálne organizmus ako nebezpečný patogén. Bol to dlhoročný dogma v lekárskej vede, že stres a životný štýl faktory vedú k žalúdku a vredovej choroby. Warren a Marshal vyvrátená, že dogma a dal jasne najavo, že zakrivená bacily s názvom Campylobacter pyloridis
(neskôr pomenovaný ako Helicobacter pylori
) boli hlavnou príčinou vredovou chorobou, distálnej adenokarcinómom žalúdka a žalúdočné lymfóm [3]. Čoskoro po tomto, H. pylori
modelu kolonizácie sa stal jedným z najlepšie preskúmaných príkladov evolúcie patogénov a jeho úloha v biológii infekcie. To označený tiež začiatok súťaže na tom, ako dlho H. pylori
bolo kolonizovať ľudský žalúdok, propagáciu analógiu symbiotický organizmu coevolved s jeho ľudského hostiteľa.
H. pylori
ako marker človeka osídliť a migrácia: príkladom koevoluce
H. pylori
je pravdepodobne čo-sa vyvinul so svojím hostiteľom, a preto pôvodov a rozširovanie rôznych populácií a subpopulácií H. pylori
zrkadlových dávnych ľudských migráciou. Pradávne pôvody H. pylori
vo svete a v Indii nie sú jasné a diskutabilné. Nie je jasné, ako rôzne vlny ľudských migráciou v rôznych kontinentoch prispel k vývoju kmeňa rozmanitosti H. pylori
. Naša skupina nedávno pokúsila riešiť tieto otázky prostredníctvom zisťovania genetických pôvodov H. pylori
natívnych Peruvians (z indiánskej predkov) [4] a Indi (Devi et al.
, Nepublikované dáta) a ich porovnanie s genomické stovky izolátov z rôznych geografických oblastiach. Pre tento účel, genetickej identity kmeňov bol členitý fluorescenčné amplifikovanej fragment dĺžky polymorfizmu (FAFLP) analýza, multilokusová sekvenčná typizácia (MLST) z domácnosti génov a sekvencie analýzy BAB
B Adhesin a OIP
gény A , Celá bunda
patogenitu-ostrov (CAG
PAI) z týchto kmeňov bola tiež analyzovaná pomocou PCR a sekvenovanie génu. V prípade juhoamerických H. pylori
populácií, bolo pozorované, že zatiaľ čo Európska genotyp (hp
-Európa) prevládali v natívnych peruánskej kmene, približne 20% z týchto kmeňov predstavovala subpopulácii s indiánskeho pôvodu (
HSP-Amerind). Avšak, všetky tieto kmene boli ukazované prechovávať kompletné, "západné" typ CAG
PAI, bez ohľadu na ich rodové príslušnosti a motívy, ktoré ju obklopujú. To naznačuje možnú akvizíciu CAG
PAI o HSP-Amerind
kmene z európskych kmeňov, v priebehu niekoľkých desaťročí ko-kolonizácie. Tieto pozorovania, preto navrhol prítomnosť predkov H. pylori
(HSP-Amerind
) v peruánskej Amerindians, ktorý možno podarilo prežiť a súťažiť proti španielskym kmeňom, ktoré pred 500 rokmi prišli do Nového sveta. Bolo naznačené, že toto by sa stalo potom, čo natívnym peruánskej H. pylori kmeňov získaných
CAG
PAI sekvencie, a to buď nové akvizície v CAG
negatívnych kmeňov alebo rekombináciou v CAG
pozitívnych indiánskych kmeňov. V prípade indických kmeňov, takmer všetky izoláty analyzované odhalili európskej predkov a patril k MLST genoskupiny HP-Európe. CAG
PAI kryl indickými kmene tiež odhalil európskej rysy upon PCR založenú analýzu a celej sekvenovania PAI. Tieto pozorovania naznačujú, že H. pylori
v Indii majú prastarý pôvod v Európe (Devi et al
, nepublikované údaje). Tieto výsledky sa očakávajú, aby posilnili špekulácie spojené s výmenou vo veľkom meradle starovekých domorodých obyvateľov Indie Indo-Aryan kočovníci, prinášať prvé neolitické postupy a jazyky z úrodného kosáčika mesiaca.
H. pylori
v žalúdočných chorôb
H. pylori
spôsobuje vredovou chorobou, adenokarcinómom žalúdka a žalúdočné lymfóm. Adenokarcinóm žalúdka je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu po celom svete hlavne kvôli vysokým výskytom, agresívne priebehu choroby a nedostatok účinných liečebných možností vedúcich k stratami na životoch jeden milión ročne po celom svete [3]. H. pylori
sa podieľa na distálnej adenokarcinómom žalúdka, čo je bežnejšie, než proximálna jeden. H. pylori
tiež spôsobuje B buniek sliznice-lymfóm asociovaný s lymfoidné tkanív (MALT) lymfómu žalúdka [3], ale zároveň negatívne pri ťažších formách refluxnej ezofagitídy a jeho následky - Barrettov pažerák a adenokarcinóme pažeráka [5 , 6]. Tento negatívny korelácia je hlavný dôvod, ktorý robí H. pylori
menšie zlo. Tam bol nedávny záujem pozrieť sa, či H. pylori
spôsobuje alebo uľahčuje ľudských ochorenie čriev iné ako hornej časti tráviaceho ústrojenstva alebo syndrómy, ako idiopatickej trombocytopenickej purpury [5, 6], kožné choroby, ochorenia pečene a kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne ochorenie. Ale mnohé z nich boli spojené častejšie ako s inými H. pylori Helicobacters
[7, 8].
Bakteriálna zakódovaná prozápalový a karcinogénne faktory
štúdií ukazujú, že riziko vzniku karcinómu žalúdka bola oveľa vyššia pri H. pylori
infekcie [9]. CAG
Gen H. pylori
je hlavný faktor virulencie, ktorý vedie k rozvoju adenokarcinóme žalúdka cez vyšinutosťou bunkové architektúry a signalizácie. Prítomnosť funkčného CAG
génu určuje H. pylori
typu kmeňa byť agresívny alebo mierne. CAG
-pozitívne kmene spôsobiť oveľa intenzívnejší vredy žalúdka alebo dvanástnika a sú oveľa škodlivejšie ako CAG
negatívnych tie [10] vedúcu k atrofickú gastritídu a karcinómu žalúdka [11, 12]. ČAGA, efektorové proteínový produkt
CAG A, je tyrozín fosforylovaná SRC kinázy po jeho sekréciu na povrch črevnej sliznice, [13]. EPIYA motívy v sekvencii proteínu ČAGA hrajú kritickú úlohu v fosforylácie tyrozín, čo zase aktivuje SHP2 fosfatázu pôsobiť ako onkoproteínov. Ako SHP2 pomáha pri raste buniek a motility, jeho deregulácie podľa ČAGA je dôležitým mechanizmom onkogénne kódovaný H. pylori
. ČAGA na základe sekvenčné variáciu na väzobné miesto SHP2, je sub-rozdeliť do dvoch hlavných epidemiologických typov - East-Asian ČAGA (s väčším SHP2 záväzné a vyššie biologickou aktivitou) a západnej ČAGA (zmenšil SHP2 záväzná a miernejší ulcerózna potenciály). Kmene s viacerými ČAGA tyrozín fosforylácie motívy sú častejšie spojené s rakovinou žalúdka ako tí s menšími motívmi typu C [14-16].
Výskyt infekcie H. pylori
niesť biologicky aktívnejší ČAGA by mohlo vysvetľovať vysoký výskyt žalúdočné karcinóm v niektorých krajinách, napríklad v Japonsku a Kórei. Avšak, ostatné populácie s extrémne vysokou mierou infekcie, ako je Indov majú takmer zanedbateľný výskyt karcinómu žalúdka [17]. Možné dôvody pre takéto podivné odlišností výsledku ochorenia by mohol byť vysvetlený s ohľadom na rozdiely v genetickej náchylnosti medzi hostiteľskými populáciami, faktory životného prostredia, ako sú stravovacie návyky a natiahnutie rozdiely H. pylori
.
H. pylori
má jednu kópiu vac
génu kódujúceho krava proteín, sekretovaný 95 kDa peptid. Vac
génu sa líši v signálnej sekvencii (alely S1A, S1B, S1C, S2) a /alebo jej strednej oblasti (alely m1, m2) medzi rôznymi H. pylori
populácie. Rôzne alotypy S a m oblastiach určiť rozsah cytotoxicity Vaca. Kmene s vac
genotypom S1 /M1 sú častejšie spojené s rakovinou žalúdka, ako u ostatných typov [18]. Medzi ďalšie funkcie, Vaca bolo preukázané, že indukuje apoptózu v epiteliálnych bunkách. V poslednej dobe, Vaca bolo navrhnuté, že je silným imunomodulačné toxín, zameraná na upravený imunitný systém k potlačeniu miestnej imunitnej odpovede predĺžiť výsledok infekcie, a tak sa zabránilo vôli hostiteľským imunitným systémom [19]. Vaca bol predmetom intenzívneho biochémie, ale chýba pevné dôkazy, že je v skutočnosti sa podieľajú na patogenéze. Nedávna štúdia tvrdí, že Vaca má minimálnu úlohu ako faktor virulencie v priebehu bunkového únikom H. pylori
. Tie ukázali, že vac
null mutanta H. pylori
bol schopný vyhnúť určité bunkové línie, rovnako ako jej divokého typu [20]. Z tohto dôvodu je zapojenie Vaca je stále súčasťou diskusie o jeho bytí pravdivý faktor virulencie a čaká na ďalšie vyšetrovanie.
Na rozdiel od kardinála faktorov virulencie ČAGA a Vaca, niekoľko ďalších proteíny CAG
PAI, vonkajšej membrány obálka proteíny, flagellins, Adhesin, neutrofily aktivujúci proteín (NAP), Porins, LPS, ureázy a niektorí členovia klastra tzv plasticity regióne pravdepodobne hrajú dôležitú úlohu pri zápalových procesoch
microevolution pri kolonizácii :. môže to byť spojené s virulenciu optimalizácia?
je už dlhú dobu predpokladali, že aj) H. pylori
virulentné faktory sú stabilné charakteristika uprostred inak rýchlo sa rozvíjajúcom a rekombinácie genómu a ii), že tieto faktory môžu byť spojené do progresie ochorenia alebo výsledok, na ktorékoľvek čas. Avšak, niekoľko správ prezentovať dáta proti týmto predpokladom. Dve subklonů z H. pylori kmeňa
spoločne kolonizovaná jedného pacienta s odchýlkami v vac
strednej oblasť, čím jeden z dvoch sub-klonov netoxických [21]. Dôvodom pre to bola jasne mikroevolúcia cez
rekombinácie v žalúdku. Naša skupina už skôr preukázané, veľkú deléciu v vac
génu vyskytujúce sa v jednej z dvoch izolovaných kmeňov spoločného predka vo francúzskej pacienta, získané od seba 9 rokov [22]. To bol s najväčšou pravdepodobnosťou prípad adaptácie či vývoja in vivo
. Kopírovanie alebo delécie CAG
génu ukázala Aras et al
. [23] v dvoch izolátov existujú v jednej osobe a späť od seba 7 rokov. Kersulyte et al
ukázali, úplné odstránenie CAG
PAI prostredníctvom rekombinácie [24]. Okrem toho, rôzne metódy genotypizácie aplikované na dvoch alebo viacerých H. pylori
izolátov získaných od rovnakého pacienta mala obdobné odtlačky prstov, s menšími rozdielmi [25, 26]. To môže byť možné, vzhľadom k tomu, že dva alebo viac izoláty získaného od pacienta môžu zdieľať rodový vzťah s kmeňom zakladateľ ale prešli nezávislých genomických zmeny. Tento jav sa nazýva ako "microevolution" [25, 27]. Avšak, sekvencie dôkaz je potrebné potvrdiť umiestnenie a rozsah mikroevolúcia a potvrdenie fenotypovou [16] je nutné zistiť, či takéto mikroevolúcia vedie k zmene alebo optimalizáciu virulencie v reakcii na zmeny v prostredí žalúdka.
Hostiteľská genetické faktory tiež hrajú H. pylori
indukovaný karcinóm
Hostiteľské faktory dôležitú úlohu pri predispozíciu k H. pylori
indukovaných chorôb a vnímavosti voči závažných patologických výsledkov. Hostiteľské faktory dôležité v H. pylori
indukované ochorenia patria predovšetkým komponenty žalúdočnej sekrécie systému a imunitného aparátu. Je zaujímavé, že gastritída a vredová choroba, ktoré sú výsledkom bakteriálne infekcie, majú rozdielne klinické profily a sú nepriamo spojené s vysokým stupňom sekrécie kyseliny, vzhľadom k tomu, žalúdočné rakoviny sú spojené s vylučovaním nízkou kyseliny v dôsledku straty parietálnych buniek hmoty [28, 29 ]. V nedávnej štúdii zahŕňajúcej Východnej indickej populácie, autori naznačujú spojenie medzi génovými polymorfizmy IL1β a H. pylori
sprostredkovaného dvanástnika riziko vredu. Ďalej zistené účinky konkrétnych IL1β genotypov na expresiu mRNA IL1β v ​​žalúdočnej sliznici. Ich in vivo
štúdie boli viac podložené, prvýkrát, in vitro
experimenty, ktoré predstavujú opačné homozygotné rizikové genotypy, ktoré boli pozorované u pacientov s dvanástnikovým vredom [30]. Takže by to mohlo vysvetliť skutočnosť, že rozdiely v riziku karcinogenity u ľudí z rôznych geografických oblastiach by mohli odrážať rozdiely v ich genetického make upu
rozvojové krajiny záhadu:.? Indy, stravu a náchylnosť k rakovine žalúdka
Čo je záhadný o žalúdočné rakovina scenár v Indii? Odpoveď nie je jednoduchá. Táto krajina má vysoký výskyt H. pylori
infekciách a nízke riziko vzniku rakoviny žalúdka na rozdiel od niektorých vyspelých krajinách s nízkou H. pylori
kolonizačnú rate, ako je Čína a Japonsko. India je známa veľmi vysoký výskyt infekcie H. pylori
[31, 32]. Biologicky aktívne ČAGA mohlo byť faktorom, ktorý prispieva v nízkom výskyte žalúdočných vredov a rakoviny v Indii. Avšak neboli vykonané fenotypizáciu štúdií založených na posúdenie in vitro
z ČAGA funkcie v indických izolátov. Podľa nášho názoru to bude vhodné zapliesť funkčnosť ČAGA sám. Spektrum a výsledok patológie v H. pylori
infekcie je zložito riadi všetky tri faktory - virulenciu, hostiteľskými genetiky a životné prostredie. Zdá sa, že prostredie žalúdka (kyslosti, ukladanie do vyrovnávacej pamäte a obsah hlienu) riadi faktory životného štýlu (diétne, stravovacie návyky, alkoholizmus, ústnej hygieny, hygienické water, osobnej hygieny, blízkosť s farmárskych komunít a zvierat) a the genetických rozhodujúcich faktorov vnímavosť sú hlavnými ťahúňmi patologického výsledku. Hoci faktory chudobou spojené (preplnenosťou, nedostatočnou hygienou, nižšia socioekonomický status ohrozená hygiena voda atď.), V krajinách, ako je India uľahčiť vysokú frekvenciu H. pylori
kolonizácie, pošta odstránenie rýchly re-kolonizáciu a nižším priemerným vekom akvizície [33 ]; prekvapujúce je, že tieto oblasti sú na najnižšie riziko vzniku rakoviny žalúdka [34]. Korelácia medzi H. pylori
infekcií a rakovinou žalúdka doteraz neúspešné v Indii [35]. Nedávna štúdia z Indie zahŕňajúce 279 pacientov so žalúdočnými novotvary nepreukázala vyšší výskyt H. pylori
infekcie u pacientov so žalúdočnými novotvary v porovnaní s kontrolami (101 neulcerózní dyspepsia a 355 zdravých jedincov) [36]. Tieto pozorovania spochybňujú univerzálnosť zjednodušených modelov žalúdočné karcinogenéze založených na H. pylori
infekcie. Domnievame sa, že v indickom kontexte, strave ako hlavný faktor v oblasti životného prostredia upravuje dynamiku karcinómu žalúdka demografie predovšetkým tým, že reguluje fyziologické integritu žalúdočnej sliznice výklenky. A to je miesto, kde; diétne postupy a faktory životného štýlu stala dôležitou v súvislosti s progresiou od žalúdka k rakovine žalúdka. Diéty s nízkym obsahom zeleniny, vlákniny a ovocie a vysoko v potravinách soľou konzervované alebo soli spracované mäso zvyšuje riziko rakoviny žalúdka [37].
Preto v takýchto situáciách sa zdá, že rozdiel v distribučnom frekvencii žalúdočných výskyt rakoviny. Južnej a východnej časti Indie majú vyšší výskyt rakoviny žalúdka ako zvyšok krajiny [38]. Ryža je základnou potravinou na juhu, zatiaľ čo ryby, mäso, korenia a soli sú hlavné potravinové položky vo východnej časti [37-39]. Contrastingly, veľká vegetariánska populácie v severnej Indii je nižšie riziko vzniku rakoviny žalúdka. Ale časy sa menia; rýchly rozkvet post globalizácie firemnej kultúry priniesol rýchleho občerstvenia, bezmikrobiální balenú vodu, pasterizované mlieko a konzervované mäso položky do dnešného životného štýlu vo veľkých indických mestách. Avšak, to bude príliš skoro ho prepojiť s rastúcou incidenciu karcinómu žalúdka v mestách v Indii [39].
Naopak nízke až zanedbateľné výskytu rakoviny žalúdka ako sú zaznamenané pre vidiecke oblasti v Indii podľa národného registra rakoviny [39] nás vedie k špekulovať, prečo vidiecke komunity majú výrazné výhody, pokiaľ ide o menej škody od H. pylori
infekcie. Je potrebné byť vyšetrovaný, či tieto výhody sú vzhľadom k svojej stravy založené na čerstvých poľnohospodárskych výrobkov a ich "priateľstva" s takzvanými "starými priateľmi", skupiny baktérií, ktoré by mohli byť zachová úroveň regulačných populácie imunitných buniek a boli zložito spojená počas väčšiny cicavcov evolúcie.
vyhlásenie
Poďakovanie
Autori by radi poďakovali Prof. Seyed E. Hasnain za jeho vedenie a diskusií.
YA je príjemcom Junior Research Fellowship od Rady of Scientific & Priemyselný výskum (CSIRO), Govt. Indie. Výskum v laboratóriu NA bola podporená dotácií Ministerstva biotechnológie, Govt. India.
Protichodnými záujmami
autora (ov), vydajú vyhlásenie, že nemajú žiadne protichodné záujmy.

• Žalúdočné Leiomyosarkom ako vzácna príčina žalúdočné obštrukcie a perforácie: prípad report
• Pretrvávajúce nízka expresia v hZip1 mucinózní karcinómy vaječníkov, hrubého čreva, žalúdka a pľúc