Совместно эволюционировали Helicobacter Pylori и рак желудка: триединство бактериальной вирулентности, восприимчивости хозяина и lifestyle

совместно эволюционировали хеликобактерной
и рак желудка: троица бактериальной вирулентности, восприимчивости хозяина и образа жизни
Аннотация
хеликобактерной
является важным еще недоказанной этиологическим агентом развития рака желудка. H. Pylori
инфекция более распространена в развивающихся азиатских странах, как Индия и обычно приобретается в раннем возрасте. Прошло два десятилетия с тех пор Маршалл и Уоррен (1984) впервые описал изогнутую бациллы в желудке язвы и гастрита пациентов. Это открытие выиграл им Нобелевскую премию в последнее время, но дебаты ли H. Pylori
является патогеном или синантропных организм по-прежнему жарко. Ассоциации с заболеванием конкретных факторов остаются призрачные лет после того, как последовательности генома были сделаны доступными. Цитотоксин-ассоциированный антиген А (CagA
) и так называемые гены пластичностью область кластера участвуют в патогенезе рака желудка. Другой фактор вирулентности VacA роль которого до сих пор спорно, недавно прогнозировалось в патологии рака желудка. Изучение эволюции путем генетической изменчивости H. Pylori
популяций обеспечили окно в историю миграций населения человека и возможного совместного развития этого возбудителя с его человеческого организма. Возможные симбиотические отношения были серьезно обсуждался с момента открытия этого патогена. Дебаты еще более усилились, поскольку некоторые исследования предложил H. Pylori
инфекции, чтобы быть полезным в некоторых людях. В этом комментарии, мы попытаемся кратко обсудить антихеликобактерную
как патоген человека, а некоторые из важных вопросов, связанных с ее патофизиологии в разных хостах.
"Мы танцуем вокруг в кольцо и предположим, секрет сидит в середине и знает "- Роберт Фрост
Фон
Barry J. Marshall и Робин Уоррен, два австралийских исследователей, которые обнаружили бактерии Helicobacter Pylori
в 1982 году были удостоены Нобелевской премии 2005 года по физиологии и медицине , Этот «старомодный медицинская детективная работа" впечатление Нобелевской ассамблеи Каролинского института, чтобы отойти от фундаментальных исследований [1, 2] и наградить исследование, которое предлагает много спорного бактериальный организм как опасного патогена. Это была давняя догма в медицинской науке, что стресс и факторы образа жизни приводят к гастриту и язвенной болезни. Уоррен и Маршал опровергнуто эту догму и дал понять, что изогнутые бациллы называется Campylobacter pyloridis
(позже назван хеликобактерной
) были главной причиной язвенной болезни, дистальной аденокарциномы желудка и желудка лимфомой [3]. Вскоре после этого, H. Pylori
модель колонизация стала одним из наиболее изученных примеров эволюции патогена и его роль в биологии инфекции. Это ознаменовало также начало конкурса о том, как долго H. Pylori
был колонизировать человеческий желудок, способствуя аналогию симбиотической организма coevolved с его человеческого организма.
H. Pylori
как маркер человека заселение и миграция: пример коэволюции
H. Pylori
предположительно совместно эволюционировали со своим хозяином и поэтому, происхождение и расширение нескольких популяций и подразделам популяций H. Pylori
зеркальными древних человеческих миграций. Древние истоки хеликобактерной
в мире, и в Индии не ясны и спорно. Не ясно, каким образом различные волны человеческих миграций на разных континентах способствовали эволюции штамма разнообразия антихеликобактерной
. Наша группа недавно попытался решить эти вопросы путем сопоставления генетических истоков хеликобактерной
коренных перуанцев (индейской родословной) [4] и индейцы (Devi и др.
, Неопубликованные данные) и их геномная сравнении сотни изолятов из разных географических регионов. Для этого, генетическая идентичность штаммов была расчленена флуоресцентный амплифицировали длины фрагмента полиморфизмов (FAFLP) анализа, мультилокусная последовательность ввода (MLST) генов домашнего хозяйства и последовательность анализа Баб
генов B Adhesin и ОИС
A , Весь CAG
патогенности-остров (CAG
PAI) из этих штаммов также анализировали с помощью ПЦР и секвенирование гена. В случае южноамериканского H. Pylori
населения, было отмечено, что в то время как европейский генотип (л.с.
-Европа) преобладала в родных перуанских штаммов, примерно 20% этих штаммов представляли собой субпопуляцию с индейской родословной ( HSP-Америндская
). Тем не менее, все эти штаммы были показаны укрывать полное, «западный» тип CAG
PAI, независимо от их принадлежности к родовом и мотивов, окружающих его. Это указывало на возможное приобретение CAG
PAI по ХПП-Америндская
штаммов из европейских штаммов, в течение десятилетий совместной колонизации. Эти наблюдения, поэтому, предложил наличие наследственного H. Pylori
(HSР-Америндская
) в перуанских индейцами, которые, возможно, удалось выжить и конкурировать против испанских штаммов, которые прибыли в Новый Свет около 500 лет назад. Было высказано предположение, что это могло произойти после того, как родного перуанского H. Pylori
штаммы приобретаемой CAG
PAI последовательности, либо новым приобретением в CAG
-отрицательные штаммов или путем рекомбинации в CAG
положительных индейских штаммов. В случае индийских штаммов, почти все изоляты проанализированных выявили европейского происхождения и принадлежали к MLST геногруппа л.с.-Europe. CAG
PAI таил индийских штаммов также показали европейские черты при анализе на основе ПЦР и всей последовательности PAI. Эти наблюдения указывают на то, что H. пилори
в Индии имеют древние корни в Европе (Devi и др
, неопубликованные данные). Эти результаты, как ожидается, укрепить спекуляции, связанные с крупномасштабной замены древних коренных народов Индии индо-арийских кочевников, в результате чего первые неолитические практики и языков из плодородного полумесяца.
H. Pylori
в желудочных заболеваниях
H. Pylori
вызывает язвенную язвы, аденокарциномы желудка и лимфомой желудка. Желудочный аденокарциномы является вторым по величине причиной смерти от рака во всем мире главным образом за счет высокой частоты, агрессивного течения заболевания, а также отсутствие эффективных методов лечения, приводящих к погибших одного миллиона в год во всем мире [3]. H. пилори
замешана в дистальной аденокарциномы желудка который, встречается чаще, чем проксимального один. Г. пилори
также вызывает В-клеток слизистой оболочки-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT) лимфома желудка [3], но в то же время отрицательно связан с более тяжелыми формами рефлюкс-эзофагит и его последствий - пищевод Барретта и аденокарциномы пищевода [5 , 6]. Эта отрицательная корреляция является основной причиной того, что делает H. Pylori изображения меньшим злом. Там в последнее время наблюдается интерес посмотреть, если H. Pylori
вызывает или способствует человека заболеваний кишечника, кроме верхних отделов желудочно-кишечного тракта или синдромы как идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [5, 6], кожных заболеваний, заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярные заболевания. Но многие из них были связаны чаще всего с другими, чем H. Helicobacters пилори
[7, 8].
Бактериальный кодируются провоспалительные и канцерогенные факторы
Исследования показывают, что риск развития рака желудка было гораздо больше, с в H. Pylori
инфекции [9]. CAG
Ген антихеликобактерной
является основным фактором вирулентности, что приводит к развитию аденокарциномы желудка через срыву клеточной архитектуры и сигнализации. Наличие функционального CAG
Ген определяет H. Pylori
тип штамма, чтобы быть агрессивным или мягким. CAG
A-позитивные штаммы вызывают много интенсивное образование язв желудка или двенадцатиперстной кишки и более разрушительными, чем CAG
A-отрицательных [10] приводит к атрофический гастрит и желудочной карциномы [11, 12]. CagA, эффектор белковый продукт CAG
A, является тирозин фосфорилируется SRC киназ после его секреции на слизистой кишечника поверхности [13]. EPIYA мотивы в последовательности CagA белка играют критическую роль в фосфорилирования тирозина, который, в свою очередь, активирует SHP2 фосфатазы, чтобы действовать в качестве онкогена. Как SHP2 помогает в росте клеток и подвижность, ее дерегулирование на CagA является важным механизмом онкогенными, кодируемый H. Pylori
. CagA на основе вариации последовательности на участке связывания SHP2, является подразделены на два основных эпидемиологических типов - восточноазиатской CagA (с более сильным SHP2 связывания и большей биологической активностью) и Западной CagA (уменьшилась SHP2 связывания и более умеренные язвенные потенциалы). Штаммы с несколькими мотивами CagA фосфорилирования тирозина чаще связаны с раком желудка, чем те, с меньшим количеством мотивов типа C [14-16].
Заболеваемость инфекции H. Pylori
проведении биологически более активный CagA может объяснить высокую возникновение желудочного рака в некоторых странах, таких как Япония и Корея. Тем не менее, другие группы населения с чрезвычайно высокими уровнями инфекции, такие как индейцы имеют почти незначительное падение карциномы желудка [17]. Возможные причины таких странных различий исхода заболевания могут быть объяснены в свете различий в генетической предрасположенности к заболеваниям среди населения принимающей страны, факторов окружающей среды, таких как пищевые привычки и процедите различия антихеликобактерной
.
H. пилори <бр> имеет одну копию ВПТ
ген, кодирующий белок Вака, секретируемый 95 кДа пептида. ВПТ
Ген изменяется в сигнальной последовательности (аллели S1A, s1b, S1C, s2) и /или его средней области (аллели m1, m2) между различными H. Pylori
населения. Различные аллотипы втор и м областей определяют степень цитотоксичности VacA. Штаммы с ВПТ
генотипа S1 /м1 чаще связаны с раком желудка, чем другие типы [18]. Среди других функций, VacA было показано, индуцирует апоптоз в эпителиальных клетках. В последнее время VacA было предложено, чтобы быть мощным иммуномодулирующим токсин, нацеливание адаптированный иммунную систему, чтобы подавлять локальные иммунные реакции продлить исход инфекции и, таким образом, предотвратить зазор иммунной системы хозяина [19]. VacA был предметом интенсивного биохимии, но не хватало твердых доказательств того, что он действительно участвует в патогенезе. Недавнее исследование утверждает, что VacA имеет крошечную роль в качестве фактора вирулентности при уклонении от клеток с помощью хеликобактерной
. Они показали, что VAC
Нуль мутанта хеликобактерной
смог уйти от конкретных клеточных линий, как это делали его дикого типа [20]. Поэтому привлечение VacA все еще является частью дискуссии о его быть истинным фактором вирулентности и ожидает дальнейшего расследования.
Помимо кардинального факторов вирулентности CagA и Вака, некоторые другие белки CAG
PAI, наружной мембраны оболочки белки, flagellins, адгезины, нейтрофилы белка, активирующего (NAP), Porins, LPS, уреазы и некоторые члены так называемой пластичностью области кластера, возможно, играют важную роль в воспалительных процессах
Микроэволюция во время колонизации:. она может быть связана с вирулентностью оптимизация?
уже давно предполагали, что I) H. Pylori
факторы вирулентности являются устойчивой характеристикой на фоне иначе быстро развивающейся и рекомбинирующей генома и II), что эти факторы могут быть связаны с прогрессированием заболевания или исхода, в любом время. Тем не менее, несколько отчетов приводятся данные в отношении этих допущений. Два субклоны в хеликобактерной
штамма совместно колонизировали одного пациента с вариациями в ВПТ
середине региона, что делает один из двух суб-клонов нетоксичных [21]. Причиной этого было явно микроэволюция с помощью
рекомбинации в желудке. Наша группа ранее показали большую делецию в VAC
гена, происходящей в одном из двух изолятов общего штамма-предшественника во французском пациента, полученные 9 лет друг от друга [22]. Это было, скорее всего, дело адаптации или эволюции в естественных условиях
. Дублирование или удаление КГП
ген, было показано Арас и др
., [23] в двух изолятов существующих в одной особи и выздоровел 7 лет друг от друга. Kersulyte и др
, показали полное удаление CAG
PAI за счет рекомбинации [24]. Кроме того, различные методы генотипирования применительно к двум или более H. Pylori
изоляты получены из того же пациента показал, аналогичные отпечатки пальцев, с незначительными различиями [25, 26]. Это может быть возможным, в связи с тем, что два или более выделенных у пациента может делить наследственную связь со штаммом основателя, но претерпели независимых геномных изменений. Это явление было названо как «микроэволюции» [25, 27]. Однако последовательность доказательства необходимы для подтверждения места и степень микроэволюцией и подтверждения фенотипической [16] требуется, чтобы установить, является ли такая микроэволюция приводит к изменению или оптимизации вирулентности в ответ на изменение в окружающей среде желудка.
Генетические факторы хозяина в H. Pylori
индуцированные карциномы
Принимающие факторы также играют важную роль в предрасположенности к H. Pylori
индуцированных заболеваний и восприимчивостью по отношению к тяжелым патологическим результатам. Факторы, принимающие соответствующие в хеликобактерной
индуцированных заболеваний в основном включают компоненты системы секреции желудка и иммунного аппарата. Интересно отметить, что гастрит и язвенной болезни, которые являются результатом бактериальной инфекции, имеют различные клинические профили и обратно пропорционально связаны с высокой степенью секреции кислоты, в то время как, рака желудка связаны с секрецией с низким содержанием кислоты из-за потери теменной клеточной массы [28, 29 ]. В недавнем исследовании с участием восточно-индийского населения, авторы предположили связь между полиморфизмом гена IL1β и H. Pylori
опосредованной двенадцатиперстной кишки риск язвенной болезни. Кроме того, они наблюдали эффекты специфических IL1β генотипов на экспрессию мРНК IL1β в слизистой оболочке желудка. Их в естественных условиях
исследования были дополнительно обоснованы, впервые, с помощью лабораторных экспериментов
в, которые представляют собой противоположные гомозиготные генотипы риска, которые наблюдались у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [30]. Так что это может объяснить тот факт, что различия в канцерогенеза риска у людей из разных географических районов могут отражать различия в их генетических составляющих
Развивающийся Страна: загадочности.? Индейцам, диеты и предрасположенности к раку желудка
Что такое загадочного желудочный сценарий рака в Индии? Ответ на этот вопрос не просто. Эта страна имеет высокую распространенность H. Pylori
инфекций и низкий риск развития рака желудка, в отличие от некоторых развитых стран с низким хеликобактерной
скорости колонизации, как Китай и Япония. Индия известна очень высоким уровнем заболеваемости хеликобактерной
инфекции [31, 32]. Биологически неактивными CagA может быть фактором, способствующим в условиях низкой распространенности язвенной болезни желудка и рака в Индии. Однако исследования Фенотипирование на основе оценки в пробирке
функции CagA в индийских изолятов не было сделано. По нашему мнению, это будет неуместно впутать функциональность CagA в одиночку. Спектр и исход патологии в H. Pylori
инфекции запутанно регулируется всеми тремя факторами - вирулентности, хозяина генетики и окружающей среды. Оказывается, что среда в желудке (кислотность, буферизация и содержание слизи) регулируется факторами образа жизни (диета, пищевые привычки, алкоголизм, гигиена полости рта, гигиена воды, предметы личной гигиены, близость с фермерскими сообществами и животных) и генетические детерминанты восприимчивости главные водители патологического результата. Несмотря на то, связанных с бедностью факторов (скученность, антисанитария, низкий социально-экономический статус, скомпрометированы гигиена воды и т.д.) в таких странах, как Индия обеспечивают высокую частоту хеликобактерной
колонизации, быстрое реколонизации после ликвидации и нижний возраст приобретения [33 ]; удивительный факт, что такие районы с наименьшим риском развития рака желудка [34]. Корреляция между H. Pylori
инфекции и рака желудка до сих пор не увенчались успехом в Индии [35]. Недавнее исследование, проведенное в Индии с участием 279 пациентов с желудочным новообразованиями не показали более высокую распространенность H. Pylori
инфекции у больных с желудочными новообразованиями по сравнению с контрольной группой (101 неязвенной диспепсии и 355 здоровых испытуемых) [36]. Эти наблюдения бросают вызов многосторонность упрощенных моделей рака желудка на основе H. Pylori
инфекции. Мы считаем, что в индийском контексте, диеты в качестве основного фактора окружающей среды регулирует динамику желудочного демографией рака главным образом путем регуляции физиологической целостности слизистой оболочки желудка ниш. И именно здесь; диетические методы и факторы образа жизни становятся важными в контексте прогрессирования от гастрита до рака желудка. Диеты с низким содержанием овощей, фруктов и волокон и высоким содержанием соли, консервированные продукты питания или соли обработанного мяса увеличивает риск развития рака желудка [37].
Соответственно, в таких ситуациях, как представляется, разница в частоте распределения желудка заболеваемость раком. Южные и восточные районы Индии имеют более высокую частоту рака желудка, чем остальная часть страны [38]. Рис является основным продуктом питания на юге, в то время как рыба, мясо, специи и соли являются основными продуктов питания в восточной части [37-39]. Контрастно, большое вегетарианское население в северной Индии находится на более низком риске развития рака желудка. Но времена меняются; быстрый расцвет пост глобализации корпоративной культуры принес фаст-фудов, стерилен воду в бутылках, пастеризованное молоко и консервированные мясных продуктов до наших дней жизни в крупных городах Индии. Тем не менее, это будет слишком рано, чтобы связать его с ростом желудка заболеваемость раком в городах в Индии [39].
И наоборот, низкий уровень незначительного числа случаев рака желудка, как записано в сельской местности в Индии в национальном реестре рака [39] приводит нас к мысли, почему сельские общины имеют определенные преимущества с точки зрения меньше повреждений от H. Pylori
инфекции. Она должна быть исследована, если эти преимущества обусловлены их диеты на основе свежей сельскохозяйственной продукции и их «дружбы» с так называемыми "старыми друзьями", группа бактерий, которые могут быть поддержание уровня регуляторных популяциях клеток иммунной системы и были запутанно связаны в течение большей части эволюции млекопитающих.
Заявления
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить профессора Сейед Е. Хаснайн за его руководство и обсуждения.
YA является получателем младший научный стипендий от Совета научно &Amp; Промышленных исследований (CSIR), правительственные службы. Индии. Исследования, проведенные в лаборатории НС была поддержана грантами Департамента биотехнологии, Govt. Индии.
Конкурирующие интересы
автор (ы) заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

• Желудочный Лейомиосаркома как редкая причина желудочного обструкции и перфорации: отчет о случае
• Стойкие низкое выражение hZip1 в муцинозных карцином яичников, толстой кишки, желудка и легких