Sodelujoči razvil Helicobacter pylori in raka želodca: trojico bakterijske virulence, gostiteljeve občutljivosti in lifestyle

Sodelujoči razvil Helicobacter pylori
in rak želodca: trojica bakterijske virulence, dovzetnosti gostitelja in življenjskega sloga
Povzetek
Helicobacter pylori
je pomemben še nedokazano etiološko sredstvo raka želodca. H. pylori
okužba je pogostejša v razvijajočih se azijskih državah, kot sta Indija in se običajno pridobi v zgodnjem otroštvu. Ugotovljeno je bilo dve desetletji od Marshall in Warren (1984) je prvi opisal ukrivljeno bacile v želodcu bolnikov ulkusa in gastritis. To odkritje jim je pred kratkim dobil Nobelovo nagrado, vendar je razprava, ali je H. pylori
patogen ali komenzalne organizem je še vedno vroče. Združenja z dejavniki za posamezne bolezni ostala zavajajoča let po tem, ko so bile na voljo genoma zaporedja. Citotoksin-povezan antigen A (CagA
) in tako imenovani plastičnost regija kasetno geni so vpleteni v patogenezi raka na želodcu. Drug virulence dejavnik vaca, katerih vloga je še vedno sporno, je bil pred kratkim napovedanih v patologiji raka želodca. Študije razvoja skozi genetske variacije H. pylori
prebivalstva so pod okno v zgodovino migracij človekovih prebivalstva in morebitno sofinanciranje razvoja tega patogena s svojo človeškega gostitelja. Možne simbiotični odnosi so resno razpravljali od odkritja tega patogena. Razprava se je še okrepilo, saj so nekatere študije predlagal H. pylori
okužbo, da je koristna pri nekaterih ljudeh. V tem komentarju, bomo poskušali na kratko razpravljali o H. pylori
kot človeka patogena, in nekaj pomembnih vprašanj, povezanih z njegovo patofiziologijo v različnih gostiteljev.
"Smo plesali okoli v ring in domnevam, skrivnost sedi na sredini in ve "- Robert Frost
Ozadje
Barry J. Marshall in Robin Warren, sta Avstralski raziskovalci, ki je odkril bakterijo Helicobacter pylori
leta 1982 so bili nagrajeni Nobelovo nagrado leta 2005 v fiziologijo ali medicino . Ta "zastarelo medicinsko detektivsko delo" navdušil Nobelovo skupščino Karolinska Institute, odmik od temeljnih raziskav [1, 2] in nagraditi raziskave, ki predlaga precej sporen bakterijski organizem kot nevarno patogen. To je bil že dolgo dogma v medicini, da stres in način življenja dejavniki vodijo do gastritis in peptični ulkus. Warren in Marshal ovrže to dogmo in je bilo jasno, da ukrivljena bacili imenuje Campylobacter pyloridis
(kasneje imenovan kot Helicobacter pylori
) je bil glavni vzrok za peptične razjede, distalnem adenokarcinomom želodca in želodca limfom [3]. Kmalu po tem, H. pylori
kolonizacija model, postal eden od najbolj študiral primerov razvoja patogenov in njene vloge v biologiji okužbe. To je pomenilo tudi začetek tekmovanja o tem, kako dolgo H. pylori
je bil kolonizacije človeški želodec, spodbujanje analogijo simbiotično organizma coevolved s človeškega gostitelja.
H. pylori
kot označevalec človeka peopling in migracije: primer koevolucija
H. pylori
je domnevno sodelovanje razvil s svojim gostiteljem in zato, nastanku in širjenju več prebivalstva in podskupin populacij H. pylori
ogledalo starih človeških migracij. Starodavni izvor H. pylori
v svetu in v Indiji niso jasne in sporno. Ni jasno, kako različni valovi človekovih migracij v različnih celinah prispeval k razvoju seva raznolikosti H. pylori
. Naša skupina je pred kratkim poskušal za reševanje teh vprašanj skozi preslikavo genetski izvor H. pylori
avtohtonih Peruvians (od Amerindian prednike) [4] in Indijanci (Devi et al
., Neobjavljeni podatki) in njihova genomske primerjava z stotine izolatov iz različnih geografskih regij. Za ta namen je bila genetsko identiteto sevov razkosanih s fluorescentno ojačani dolžina fragment polimorfizem analizo (FAFLP), multilocus zaporedje tipkanja (MLST) od oskrbniška genov in zaporedje analiz Bab
B adhezinom in POP
genov A . Celoten CAG
patogenost-otok (OAS
PAI), od teh sevov smo analizirali tudi s PCR in gensko zaporedje. V primeru južnoameriških H. pylori
prebivalstva, je bilo ugotovljeno, da je, medtem ko Evropska genotip (hp
-EUROPE) prevladovali v maternem perujski sevov, približno 20% teh sevov predstavljal sub-populacije z Amerindian prednikov ( HSP-Amerind
). Vendar pa so vse te sevov pokazala pristanišče popolno, "zahodni" tipa CAG
PAI, ne glede na njihovo prednikov pripadnosti in motivov, ki ga obkrožajo. To je kazalo na morebitno pridobivanje OAS
PAI s HSP-Amerind
sevov iz evropskih sevov, v desetletjih sodelovanja kolonizacije. Te ugotovitve, zato je predlagal prisotnost prednikov H. pylori
(HSP-Amerind
) v perujskih Amerindians, ki morda uspelo preživeti in tekmovati proti španskim seve, ki so prišli v Novi svet pred približno 500 leti. Predlagano je bilo, da bi se to zgodilo po rodni perujski H. pylori
sevov, pridobljenih OAS
PAI sekvence, bodisi z novo pridobitvijo v OAS
-negativno sevov ali rekombinacijo v OAS
pozitivnih Amerindian sevov. V primeru indijskih sevov, skoraj vsi analizirani izolati pokazala evropsko prednike in je pripadal MLST genogroup KM-Europe. OAS
PAI gojila indijskih sevi razkrila tudi evropske funkcije na analizo, ki temelji PCR in celotno PAI sekvenciranja. Te ugotovitve kažejo, da ima H. ​​pylori
v Indiji starodavni izvor v Evropi (Devi et al
, neobjavljeni podatki). Ti rezultati naj bi se okrepila ugibanja, povezane z zamenjavo velikih starih avtohtonih prebivalcev Indije, Indo-Aryan nomadov, prinaša prve neolitskim prakse in jezikov iz rodovitnega polmeseca.
H. pylori
v želodčnih bolezni
H. pylori
povzroča peptične razjede, adenokarcinomom želodca in želodčne limfom. Adenokarcinom želodca je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka po vsem svetu predvsem zaradi visoke incidence, seveda agresivne bolezni in pomanjkanja učinkovitih možnosti zdravljenja, ki vodijo do smrtnih žrtev enega milijona na leto po vsem svetu [3]. H. pylori
je vpletena v distalnem adenokarcinomom želodca, ki je bolj pogosta kot proksimalnega eno. H. pylori
povzroča tudi celica B-sluznica povezan limfoidni tkivni (MALT) limfomi želodca [3], vendar obenem negativno povezan z težjih oblik refluksni ezofagitis in njenih posledic - Barrett je požiralnik in požiralnika adenokarcinom [5 , 6]. Ta negativna korelacija je glavni razlog, da si H. pylori
manjše zlo. Prišlo je do nedavna interes, da si, če H. pylori
povzroča ali pospešuje človeških bolezni črevesja, razen zgornjega dela prebavil ali sindromov, kot idiopatska trombocitopenična purpura [5, 6], kožnih bolezni, bolezni jeter in srca in ožilja ter cerebrovaskularne bolezni. Vendar mnogi od njih so bile povezane bolj pogosto z drugimi od H. Helicobacters pylori
[7, 8].
Bakterijski kodiran vnetnih in karcinogene dejavniki
študije kažejo, da je bilo tveganje za razvoj raka na želodcu bistveno večje pri H. pylori
okužba [9]. OAS
gen H. pylori
je glavni virulenco dejavnik, ki vodi do razvoja adenokarcinomom želodca skozi neurejenostjo celične strukture in signalizacijo. Prisotnost funkcionalne OAS
A gena določa H. pylori
vrsto sev biti agresiven ali blago. OAS
A-pozitivni sevi povzročajo precej intenzivno razjede želodca ali dvanajstnika in so bolj škodljiva kot OAS
A-negativnih [10], ki vodi do atrofični gastritis in želodca raka [11, 12]. CagA, efektor proteinski izdelek CAG
A, je tirozin s SRC fosforilirajo kinaz po izločanje na črevesno sluznico površine [13]. EPIYA motivi v zaporedju CagA beljakovin igrajo ključno vlogo pri fosforilacijo tirozina, ki nato aktivira v SHP2 fosfataza, da deluje kot onkoproteina. Kot SHP2 pomaga pri rasti celic in gibljivost, njegova deregulacija s CagA je pomemben onkogeni mehanizem kodiran s H. pylori
. CagA na podlagi variacije zaporedja na SHP2 vezavno mesto, se razvrščajo v dve glavni epidemioloških vrst - vzhodno-azijske CagA (z močnejšim SHP2 zavezujoče in večje biološke aktivnosti) in zahodne CagA (zmanjšana SHP2 zavezujoč in blažji ulcerozni potencialov). Sevi z več motivi CagA tirozin fosforilacijskih so bolj pogosto povezana z rakom želodca, kot tiste z manj motivi tipa C [14-16].
Pogostnost okužbe s H. pylori
izvajanje biološko bolj aktivno CagA lahko pojasni visoko pojav želodca raka v nekaterih državah, kot na Japonskem in v Koreji. Vendar pa druge populacije z zelo visoko stopnjo okužbe, kot so Indijci imajo skoraj zanemarljivo incidenco želodčnega raka [17]. Možni vzroki za take čudne razlik izid bolezni je mogoče razložiti v luči razlik v genetsko predispozicijo med populacijami gostiteljice, okoljski dejavniki, kot so prehranjevalne navade in lističi razlik H. pylori
.
H. pylori
ima eno kopijo VAC
a gena Vaca beljakovin, je izločen 95 kDa peptid. Sesalni
A gena spreminja v signalno sekvenco (aleli s1a, s1b, s1c, s2) in /ali njene srednji regiji (aleli m1, m2) med različnimi H. pylori
populacije. Različne allotypes s in m regijah določi obseg citotoksičnosti VacA. Sevi z vac
A genotipa s1 /m1 so bolj pogosto povezana z rakom želodca od drugih vrst [18]. Med drugimi funkcijami Vaca se je pokazalo, da inducira apoptozo v epitelijskih celic. Nedavno Vaca je bilo predlagano, da je močan imunomodulatorno toksin, ciljanje prilagojenem imunski sistem zatreti lokalne imunske odzive podaljšati izid infekcije in s tem prepreči pred gostiteljski imunski sistem [19]. Vaca je bil predmet intenzivnih biokemije, vendar niso imeli trdne dokaze, da je res, vključenih v patogenezo. Nedavna študija trdi, da je Vaca miniscule vlogo kot dejavnika virulence med celic utaje H. pylori
. Pokazali so, da vac
Ničelni mutanta H. pylori
mogel izogniti posebnih celičnih linij, kot je to storilo svojo divjo vrsto [20]. Zato je udeležba Vaca je še vedno del razprave o da bi bilo res, virulence dejavnik in pričakuje nadaljnje preiskave.
Poleg kardinal dejavnikov virulence CagA in Vaca, več drugih proteini OAS
PAI, zunanje membrane ovojnice beljakovine, flagelini, adhezini, nevtrofilcev aktivira protein (NAP), porinov, LPS, ureaze in nekateri člani tako imenovane plastičnosti regije grozda lahko igrajo pomembno vlogo pri vnetnih procesih
Microevolution med kolonizacijo:. je mogoče povezati virulence optimizacija?
že dolgo je domneva, da so i) na H. pylori
virulence dejavniki stabilna karakteristika sredi sicer hitro razvija in rekombinacija genoma in ii) da se lahko ti dejavniki povezani z napredovanjem bolezni ali izida, kadar koli čas. Vendar pa več poročil predstavi podatkov pred teh predpostavk. Dve subkloni s H. pylori
seva co-kolonizirali enega bolnika s razlike v vac
A sredi regiji, zaradi česar eden od dveh pod-klonov nestrupene [21]. Razlog za to je bil očitno microevolution preko
rekombinacije v želodcu. Naša skupina je že pokazala veliko delecijo v vac
A gena zgodi v eni od obeh izolatov skupne matičnih seva v francoskem pacientu, pridobljeni 9 let narazen [22]. To je najverjetneje šlo za prilagoditev ali razvoj in vivo
. Podvajanje ali izbris OAS
A gena je pokazalo Aras et al
., [23] v dveh izolatih obstaja v enem posamezniku in vrniti 7 let narazen. Kersulyte et al
, so pokazali popolno črtanje OAS
PAI prek rekombinacije [24]. Poleg tega so različne metode tipizacije uporablja za dve ali več H. pylori
pridobljeni izolati iz istega bolnika pokazala podobne prstne odtise, z manjšimi razlikami [25, 26]. To je lahko mogoče zaradi dejstva, da sta dva ali več izolatov izterjati od bolnika lahko delijo prednikov odnos s sevom ustanovitelja, vendar so bile opravljene neodvisne genomskih sprememb. Ta fenomen je bil poimenovan kot "microevolution" [25, 27]. Vendar pa je zaporedje dokazi, potrebni za potrditev lokacije in obsega microevolution in potrditev fenotipske [16] je potrebno preveriti, če tak microevolution vodi do spremembe ali optimizacijo virulence v odgovor na spremembe v želodčnem okolju.
Host genetskih dejavnikov H. pylori
inducirane karcinom
Host dejavniki prav tako igrajo pomembno vlogo pri predispozicije za H. pylori
povzročenih bolezni in dovzetnost do resnih patoloških izvidov. Prisotnost domačina, dejavnike, pomembne v H. pylori PODJETJA
povzročene bolezni so v glavnem komponente želodca sistem izločanja in imunskega aparata. Zanimivo je, da gastritis in razjeda bolezni, ki so posledica bakterijske infekcije, imajo različne klinične profile in so obratno povezana z visoko stopnjo izločanja želodčne kisline, ker so želodčni rak, povezan z izločanjem nizko kisline zaradi izgube parietalnih celične mase [28, 29 ]. V nedavni študiji, ki vključuje vzhodni indijski prebivalstvo, avtorji nakazujejo povezavo med polimorfizmom gena IL1β in H. pylori
pogojenega dvanajstniku nevarnost razjede. Nadalje so opazili učinke posameznih IL1β genotipov na ekspresijo mRNA IL1β v ​​želodčni sluznici. Njihove in vivo
študije so bile dodatno utemeljena, prvič, z in vitro
poskusov, ki predstavljajo nasprotne homozigotni genotipe tveganja, ki so bili opaženi v razjedo dvanajstnika bolnikov [30]. Torej, lahko to pojasni dejstvo, da lahko razlike v rakotvornost tveganje pri osebah iz različnih geografskih območjih izrazile razlike v svoji genetski make up
držav v razvoju uganko:.? Indijanci, prehrano in nagnjenost k raku želodca
Kaj je skrivnosten o želodca scenarij rak v Indiji? Odgovor ni preprost. Ta država ima veliko razširjenost H. pylori
okužb in nizko tveganje za raka želodca, v nasprotju z nekaterimi razvitimi državami z nizko H. pylori
kolonizacija mere, kot sta Kitajska in Japonska. Indija je znana po zelo visoka pojavnost H. pylori
okužbe [31, 32]. Biološko bi neaktivna CagA biti dejavnik pri nizki razširjenosti razjed želodca in raka v Indiji. Vendar pa niso bile opravljene študije Fenotipizacija osnovi in ​​vitro
oceno delovanja CagA v indijskih izolatov. Po našem mnenju bo neprimerno vplesti CagA funkcionalnosti sam. Spekter in rezultat patologije v H. pylori
okužbe je zapleteno ureja vseh treh dejavnikov - virulence, gostiteljske genetike in okolja. Zdi se, da je okolje v želodcu (kislosti, buffering in vsebnosti sluzi) z dejavniki življenjskega sloga (prehrana, hrana navade, alkoholizem, ustno higieno, higieno voda, osebna higiena, bližine s kmetijskih skupnosti in živali) in genetskih dejavnikov občutljivosti ureja glavni vozniki patološkega rezultata. Čeprav z revščino, povezanih dejavnikov (prenatrpanosti, slabe higiene, nižji socialno-ekonomski položaj, ogrožena higiena vode, itd) v državah, kot sta Indija olajša visoko frekvenco H. pylori
kolonizacije, hitro ponovno kolonizacija naknadno izkoreninjenje in nižjo starost pridobitve [33 ]; presenetljivo dejstvo je, da so take površine na najnižji tveganje za razvoj raka želodca [34]. Korelacija med H. pylori
okužbe in želodčnega raka je bila doslej neuspešna v Indiji [35]. Nedavna študija iz Indije, ki vključuje 279 bolnikov z želodčno novotvorb ni uspel pokazati večjo razširjenost H. pylori
okužbe pri bolnikih s želodca novotvorb v primerjavi s kontrolami (101 non-razjede dispepsijo in 355 zdravih osebah) [36]. Te ugotovitve izpodbijajo vsestranskost poenostavljenih modelih želodca rakotvornosti, ki temeljijo na H. pylori
okužbe. Prepričani smo, da je v indijskem kontekstu, prehrana kot pomemben okoljski dejavnik ureja dinamiko demografije raka želodca, predvsem z urejanjem fiziološko integriteto želodčnih niše sluznice. In to je, če; prehranjevalne prakse in vpliv dejavnikov življenjskega sloga postala pomembna v smislu napredovanja od gastritis z rakom želodca. Diete z nizko v zelenjavi, vlaken in sadja in visoko v živilih, soli konzervirana ali meso soli obdelujejo poveča tveganje za nastanek raka na želodcu [37].
Zato je v takih primerih se zdi, da je razlika v pogostosti porazdelitveno želodca incidenca raka. Na južni in vzhodni del Indije imajo višjo frekvenco raka želodca kot drugod po državi [38]. Riž je osnovno živilo na jugu, medtem ko so ribe, meso, začimbe in soli glavne postavke hrane v vzhodnem delu [37-39]. Kontrastno, velika vegetarijanska prebivalstva v severni Indiji je na manjše tveganje za raka želodca. Toda časi se spreminjajo; hitro zaživela post globalizacije korporacijske kulture prinesel hitre hrane, kalčkov brez ustekleničene vode, pasterizirano mleko in konzervirano meso predmete današnje načina življenja v velikih indijskih mestih. Vendar pa bo to še prezgodaj, da se poveže z zemljo želodčne pojavnost raka v mestih v Indiji [39].
Nasprotno, nizka zanemarljivo pojavnostjo raka želodca, kot je zapisano na podeželskih območjih v Indiji nacionalni register raka [39] nas vodi špekulirati, zakaj podeželske skupnosti imajo različne prednosti v smislu manj škode, s H. pylori
okužbe. To je treba raziskati, če so te prednosti zaradi njihove prehrane, ki temelji na svežih kmetijskih pridelkov in njihove "prijateljstvo" s tako imenovanimi "stari prijatelji", v skupino bakterij, ki bi lahko vzdržujejo raven regulativnih prebivalstva imunskih celic in so bili neločljivo povezana med najbolj evolucije sesalcev.
Izjave
Zahvala
Avtorji se zahvaljujemo prof Seyed E. Hasnain za njegovim vodstvom in razprave.
YA je prejemnik Junior Research Fellowship iz sveta znanstvenih & Industrial Research (CSIR), Govt. Indije. Raziskave v laboratoriju DZ je podprta s sredstvi iz Oddelka za biotehnologijo, Govt. Indije.
Konkurenca interesov
avtorja (ev), navedejo, da nimajo konkurenčnih interesov.

• Želodca leiomiosarkomom kot redek vzrok obstrukcije želodca izstopne in perforacije: prikaz primera
• Obstojne nizko izražanje hZip1 v mucinozni karcinomov jajčnikov, debelega črevesa, želodca in pljuč