O co-evoluído Helicobacter pylori e câncer gástrico: trindade de virulência bacteriana, a susceptibilidade do hospedeiro e lifestyle

O Helicobacter pylori co-evoluído
e câncer gástrico: trindade de virulência bacteriana, a susceptibilidade do hospedeiro e estilo de vida da arte abstracta
Helicobacter pylori
é um importante agente etiológico ainda não comprovada de câncer gástrico. A infecção por H. pylori
é mais prevalente nos países em desenvolvimento da Ásia, como a Índia e é geralmente adquirido em uma idade precoce. Tem sido duas décadas desde que Marshall e Warren (1984) descrita pela primeira vez bacilos curva no estômago de pacientes com úlcera e gastrite. Esta descoberta ganhou-lhes o Prémio Nobel recentemente, mas o debate se H. pylori
é um patógeno ou um organismo comensal ainda está quente. Associações com fatores específicos da doença permanecem anos ilusórias após as sequências do genoma foram disponibilizados. associado citotoxina-antigénio A (CagA
) e os chamados genes de fragmentação região plasticidade estão implicados na patogénese do carcinoma do estômago. Outro fator de virulência VacA cujo papel ainda é discutível, foi recentemente projetada em patologia do cancro gástrico. Estudos da evolução através da variação genética em H. pylori
populações têm proporcionado uma janela para a história das migrações populacionais humanos e uma possível co-evolução deste patógeno com o seu hospedeiro humano. relações simbióticas possíveis foram seriamente debatida desde a descoberta deste patógeno. O debate foi intensificado como alguns estudos proposto infecção por H. pylori
ser benéfico em alguns seres humanos. Neste comentário, tentamos discutir brevemente sobre H. pylori
como um patógeno humano, e algumas das questões importantes ligadas à sua fisiopatologia em diferentes hosts.
"Nós dançamos em torno de um anel e supor, o segredo fica no meio e sabe '- Robert Frost
Fundo
Barry J. Marshall e Robin Warren, dois pesquisadores australianos descobriram que a bactéria Helicobacter pylori
em 1982 foram concedidos Prêmio Nobel de 2005 em Fisiologia ou Medicina . Esta "moda trabalho de detetive médico velho 'impressionou a Assembléia Nobel do Instituto Karolinska, de se afastar da pesquisa básica [1, 2] e para recompensar a pesquisa que propõe um organismo bacteriano controversa tanto como um agente patogénico perigoso. Foi um dogma de longa data na ciência médica que o estresse e estilo de vida fatores levam a gastrite e úlcera péptica. Warren e Marshal refutou que o dogma e deixou claro que bacilos curva chamada Campylobacter pyloridis
(mais tarde nomeado como Helicobacter pylori
) foram a principal causa de úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico distal, e linfoma gástrico [3]. Logo após isso, H. pylori
modelo de colonização tornou-se um dos exemplos mais bem estudados da evolução patógeno e seu papel na biologia da infecção. Isto marcou também o início de um concurso de quanto tempo o H. pylori
tinha sido colonizar estômago humano, promovendo a analogia de um organismo coevolved simbiótica com o seu hospedeiro humano.
H. pylori
como um marcador de humano povoamento e migração: exemplo de co-evolução
H. pylori
é, presumivelmente, co-evoluído com seu hospedeiro e, portanto, origens e expansão de populações múltiplas e sub populações de H. pylori
espelho antigas migrações humanas. origens antigas de H. pylori
no mundo e na Índia não são claras e discutível. Não está claro como as diferentes ondas de migrações humanas em diferentes continentes contribuíram para a evolução da diversidade estirpe de H. pylori
. O nosso grupo foi recentemente tentou resolver estas questões através de mapeamento de origens genéticas de H. pylori
dos peruanos nativos (de ascendência ameríndia) [4] e índios (Devi et al
., Dados não publicados) e sua comparação com genômico centenas de isolados de diferentes regiões geográficas. Para este efeito, a identidade genética de estirpes foi dissecada pela análise fluorescente amplificadas do polimorfismo dos fragmentos (fAFLP), digitação sequência multilocus (MLST) dos genes de limpeza e analisa a sequência do Bab
genes A B adesina e OIP
. O conjunto cag
patogenicidade-ilha (cag
PAI) a partir destas estirpes também foi analisada utilizando PCR e sequenciamento de genes. No caso da América do Sul H. pylori
populações, observou-se que, enquanto o genótipo Europeia (hp
-Europa) predominou nas estirpes nativas peruanas, aproximadamente 20% dessas cepas representou uma sub-população com ascendência ameríndia ( HSP-Amerind
). No entanto, todas estas estirpes foram mostrados para abrigar um, tipo cag 'western' completa
PAI, independentemente da sua filiação ancestral e os motivos que o rodeiam. Isto indica uma possível aquisição da cag
PAI pela HSP-Amerind
estirpes das estirpes europeias, durante décadas de co-colonização. Estas observações, portanto, sugere presença de H. pylori ancestral
(HSP-Amerind
) em ameríndios do Peru, que, possivelmente, conseguiu sobreviver e competir contra as estirpes espanhóis que chegaram ao Novo Mundo cerca de 500 anos atrás. Foi sugerido que isso pode ter acontecido depois peruana H. pylori
estirpes cag adquiriu nativa
sequências PAI, quer pela nova aquisição em cepas -negative cag
ou por recombinação em linhagens ameríndias positivos cag
. No caso de estirpes indianas, quase todos os isolados analisados ​​revelaram uma ascendência européia e pertencia a MLST genogrupo hp-Europa. O cag
PAI nutria por linhagens indianas também revelou características europeias após a análise baseada PCR e toda a sequenciação PAI. Estas observações sugerem que H. pylori
na Índia tem origens antigas na Europa (Devi et al
, dados não publicados). Estes resultados são esperados para reforçar as especulações relacionadas com a substituição em larga escala dos povos indígenas antigas da Índia por nômades indo-arianas, trazendo primeiras práticas e linguagens neolíticos do Crescente Fértil.
H. pylori
em doenças gástricas
H. pylori
provoca ulceração péptica, adenocarcinoma gástrico e linfoma gástrico. adenocarcinoma gástrico é a segunda maior causa de mortes por câncer em todo o mundo, principalmente devido à alta incidência, curso doença agressiva, e a falta de opções de tratamento eficazes que levam a um número de mortes de um milhão por ano em todo o mundo [3]. H. pylori
está implicada no adenocarcinoma gástrico distai, que é mais comum do que a uma proximal. H. pylori
também faz com que (MALT) de tecido de células B linfóide associado à mucosa do estômago [3], mas, ao mesmo tempo negativamente associados com as formas mais graves de esofagite de refluxo e suas sequelas - esófago de Barrett e adenocarcinoma esofágico [5 , 6]. Essa correlação negativa é a principal razão que faz com H. pylori
um mal menor. Tem havido um interesse recente que olhar se H. pylori
provoca ou facilita doenças humanas do intestino que não o trato gastrointestinal superior ou síndromes como a púrpura trombocitopênica idiopática [5, 6], doenças de pele, doenças hepáticas e cardiovasculares e Doença cerebrovascular. Mas muitos deles têm sido associados mais comumente com outros do que H. pylori Helicobacters
[7, 8].
Bacteriana pró-inflamatória codificados e fatores cancerígenos
Estudos revelam que o risco de desenvolver carcinoma gástrico foi muito maior com o H. pylori
infecção [9]. O CAG
Um gene de H. pylori
é o principal factor de virulência que leva ao desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico através de perturbação da arquitectura celular e sinalização. Presença de um cag funcional
Um gene determina a H. pylori
estirpe de ser agressivo ou suave. O cag of a-positivos cepas causar muito intensa ulceração do estômago ou duodeno e são mais prejudiciais do que os cag
os A-negativos [10] levando a gastrite atrófica e carcinoma gástrico [11, 12]. CagA, o produto da proteína efectora de cag
A, é de tirosina fosforilados por quinases SRC após a sua secreção na superfície da mucosa intestinal [13]. motivos Epiya na sequência da proteína CagA desempenhar um papel crítico na fosforilação da tirosina, a qual por sua vez activa um fosfatase SHP2 para actuar como uma oncoproteína. Como SHP2 ajuda no crescimento celular e motilidade, a sua desregulamentação pelo CagA é um importante mecanismo oncogênico codificado por H. pylori
. CagA base na variação da sequência no local de ligação SHP2, é sub-classificada em dois tipos principais epidemiológicos - CagA Leste-asiática (com ligação mais forte SHP2 e uma maior actividade biológica) e CagA Ocidental (ligação diminuída SHP2 e mais leves potenciais ulcerativas). Estirpes com vários motivos CagA de fosforilação de tirosina são mais comumente associado com câncer gástrico do que aqueles com menos motivos de tipo C [14-16].
Incidência de infecção por H. pylori
transportando CagA biologicamente mais ativo pode explicar a elevada ocorrência do carcinoma gástrico em alguns países, como Japão e Coréia. No entanto, outras populações com taxas de infecção extremamente elevados, como os índios têm incidência quase insignificante do carcinoma gástrico [17]. As possíveis razões para tais diferenças estranhas de evolução da doença pode ser explicada à luz das diferenças de susceptibilidade genética entre as populações de acolhimento, fatores ambientais, como hábitos alimentares, e diferenças de estirpes de H. pylori
.
H. pylori
tem uma única cópia do vac
uma proteína VacA gene que codifica, um péptido secretado 95 kDa. O vac
Um gene varia na sequência de sinal (alelos S1A, s1b, s1c, s2) e /ou sua região média (alelos M1, M2) entre as diferentes H. pylori
populações. Os diferentes alotipos de regiões S e M determinar a extensão da citotoxicidade de VacA. Estirpes com vac
um genótipo s1 /m1 são mais comumente associado com câncer gástrico que os outros tipos [18]. Entre outras funções, VacA foi mostrado para induzir apoptose em células epiteliais. Recentemente, VacA foi proposto para ser uma toxina potente imunomodulador, voltado para o sistema imunitário adaptado para suprimir respostas imunitárias locais para prolongar o resultado da infecção e, assim, prevenir a depuração pelo sistema imune do hospedeiro [19]. O VacA tem sido objecto de intenso bioquímica mas faltava evidências sólidas de que é realmente envolvidos na patogênese. Um estudo recente argumenta que VacA tem um papel minúsculo como um fator de virulência durante evasão celular por H. pylori
. Eles mostraram que o vac
Um mutante nula de H. pylori
foi capaz de fugir linhas de células específicas, como fez o seu tipo selvagem [20]. Portanto, o envolvimento VacA ainda é parte de um debate sobre o seu ser um fator de virulência verdade e aguarda uma investigação mais aprofundada.
Além da virulência cardinal factores CagA e VacA, várias outras proteínas do cag
PAI, envelope de membrana externa proteínas, flagelinas, adesinas, neutrófilos proteína ativadora (NAP), porinas, LPS, urease e alguns membros do chamado cluster de região plasticidade possivelmente desempenham um papel importante em processos inflamatórios
Microevolução durante a colonização:. ele pode ser ligado a virulência optimização?
Há muito que se assumiu que i) o H. pylori
factores de virulência são característicos estável no meio de um genoma de outra forma em rápida evolução e recombinando e ii) que estes factores podem ser ligadas à progressão da doença ou do resultado, em qualquer Tempo. No entanto, vários relatórios apresentam dados contra essas suposições. Dois subclones de uma estirpe de H. pylori
co-colonizado um único paciente com variações em Vac
Uma região média, tornando uma das duas sub-clones não tóxicos [21]. A razão para isso foi claramente a microevolução via
recombinação dentro do estômago. O nosso grupo demonstrou anteriormente uma grande deleção em vac
Um gene que ocorre num dos dois isolados de uma estirpe progenitora comum em um paciente francesa, obtido 9 anos de intervalo [22]. Este foi provavelmente um caso de adaptação ou evolução in vivo
. Duplicação ou deleção do cag
Um gene tem sido demonstrado por Aras et al
. [23], em dois isolados existente em um indivíduo e recuperou 7 anos de diferença. Kersulyte et al
, mostraram eliminação completa de cag
PAI através de recombinação [24]. Além disso, vários métodos de genotipagem aplicado a dois ou mais de H. pylori
isolados obtidos a partir do mesmo paciente revelou impressões digitais semelhantes, com pequenas diferenças [25, 26]. Isto pode ser possível devido ao facto de dois ou mais isolados recuperados a partir de um paciente podem compartilhar uma relação ancestral com uma estirpe fundador mas ter sofrido alterações genómicas independentes. Este fenómeno tem sido denominado como "microevolução" [25, 27]. No entanto, evidências sequência é necessário para confirmar a localização e extensão da microevolução e confirmação fenotípica [16] é necessária para verificar se essa microevolução leva a alteração ou otimização da virulência em resposta a alterações no ambiente gástrico.
Fatores genéticos na H. pylori
induzidos carcinoma
fatores do hospedeiro também desempenham um papel importante na predisposição para doenças H. pylori
induzidas e suscetibilidades para com os resultados patológicos graves. Os factores do hospedeiro relevantes em H. pylori
doenças induzidas incluem principalmente componentes do sistema de secreção gástrica e o aparelho imune. Curiosamente, a gastrite e úlcera doença que resulta de infecção bacteriana, têm perfis clínicos distintos e estão inversamente associados com um elevado grau de secreção de ácido, ao passo que, os cancros gástricos estão associadas com a secreção de ácido baixo, devido à perda de massa de células parietais [28, 29 ]. Em um estudo recente envolvendo uma população Indian do leste, os autores sugerem uma associação entre os polimorfismos de genes IL1β e H. pylori
risco de úlcera duodenal mediada. Eles ainda observado efeitos de genótipos específicos IL1β sobre a expressão de ARNm IL1β na mucosa gástrica. Suas in vivo
estudos foram fundamentada, pela primeira vez, por in vitro
experimentos, que representam os genótipos de risco homozigotos opostos que foram observados em pacientes com úlcera duodenal [30]. Então, isso pode explicar o fato de que as diferenças no risco de carcinogênese em pessoas de diferentes áreas geográficas podem refletir diferenças em sua composição genética
O País enigma desenvolvimento:.? Índios, dieta e predisposição ao câncer gástrico
O que é enigmática sobre o cenário câncer gástrico na Índia? A resposta não é simples. Este país tem uma alta prevalência de infecções de H. pylori
e um baixo risco de câncer gástrico em contraste com alguns dos países desenvolvidos com a H. pylori
baixa taxa de colonização como a China eo Japão. A Índia é conhecida para uma incidência muito alta de H. pylori
infecção [31, 32]. Biologicamente CagA inativo poderia ser um factor que contribui para a baixa prevalência de úlceras gástricas e câncer na Índia. No entanto, estudos de fenotipagem com base na avaliação in vitro
da função CagA em isolados indianos não ter sido feito. Em nossa opinião, será inadequado para implicar funcionalidade CagA sozinho. O espectro e dos resultados de patologia na infecção por H. pylori
está intrinsecamente regido por todos os três fatores - a virulência, a genética do hospedeiro e do meio ambiente. Parece que o ambiente do estômago (acidez, tamponamento e conteúdo muco) governada por fatores de estilo de vida (dieta, hábitos alimentares, alcoolismo, higiene oral, higiene água, higiene pessoal, de proximidade com as comunidades agrícolas e animais) e os determinantes genéticos de susceptibilidade são principais impulsionadores do resultado patológico. Embora os fatores associados à pobreza (superlotação, falta de saneamento, de status socioeconômico mais baixo, comprometida higiene da água etc.) em países como a Índia facilitar a elevada frequência de H. pylori colonização
, rápida re-colonização erradicação pós e menor idade de aquisição [33 ]; um fato surpreendente é que essas áreas estão em menor risco de desenvolver câncer gástrico [34]. Correlação entre a H. pylori
infecção e câncer gástrico tem sido até agora bem sucedida na Índia [35]. Um estudo recente da Índia envolvendo 279 pacientes com neoplasias gástricas não conseguiu mostrar uma maior prevalência de infecção por H. pylori
em pacientes com neoplasias gástricas em comparação com os controles (dispepsia 101 não ulcerosa e 355 indivíduos saudáveis) [36]. Estas observações desafiar a versatilidade dos modelos simplificados de carcinogênese gástrica com base na infecção por H. pylori
. Acreditamos que, no contexto indiano, a dieta como um importante fator ambiental governa a dinâmica da demografia câncer gástrico, principalmente, através da regulação integridade fisiológica dos nichos da mucosa gástrica. E é aí que; as práticas alimentares e fatores de estilo de vida tornam-se importantes no contexto da progressão de gastrite ao câncer gástrico. Dietas baixas em vegetais, fibras e frutas e rica em alimentos conservados em sal ou carne processada-sal aumenta o risco de câncer de estômago [37].
Assim, em tais situações, parece haver uma diferença na frequência de distribuição de gástrica a incidência de câncer. As regiões sul e leste da Índia tem maior frequência de câncer gástrico do que resto do país [38]. O arroz é o alimento básico no sul, enquanto peixe, carne, especiarias e sais são os principais itens de alimentos na parte oriental [37-39]. Em contraste, a grande população vegetariano no norte da Índia é em menor risco de câncer gástrico. Mas os tempos estão mudando; rápida florescer de pós globalização cultura corporativa trouxe fast foods, garrafa de água livre de germes, leite pasteurizado e itens de carne preservadas ao estilo de vida atual dia nas grandes cidades indianas. No entanto, vai ser muito cedo para vinculá-lo com o aumento da incidência de câncer gástrico em cidades na Índia [39].
Por outro lado, baixa a incidência insignificante de câncer gástrico, como registrado em áreas rurais na Índia pelo registro nacional de câncer [39] nos leva a especular por que as comunidades rurais têm vantagens distintas em termos de menos danos de infecção por H. pylori
. Ele precisa ser investigado se essas vantagens são devido à sua dieta baseada em produtos agrícolas frescos e sua "amizade" com os chamados "velhos amigos", o grupo de bactérias que possam estar mantendo os níveis de populações de células imunes reguladoras e ter sido intrinsecamente associado durante a maior parte da evolução dos mamíferos.
declarações
Agradecimentos
autores gostariam de agradecer ao Prof. Seyed E. Hasnain por sua orientação e para as discussões.
YA é destinatário de Júnior Research Fellowship do Conselho da Scientific & Pesquisa Industrial (CSIR), Govt. da Índia. Pesquisa no laboratório de NA foi apoiada por doações do Departamento de Biotecnologia, Govt. da Índia.
Competindo interesses
O autor (s) declaram que não têm interesses conflitantes.

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