Effekten av dosökning på gastric toxicitet vid behandling av lägre esofagus tumörer: en radiobiologisk undersökning

Effekten av dosökning på gastric toxicitet vid behandling av lägre esofagus tumörer: en radiobiologisk undersökning Bild Sammanfattning
Purpose
Använda radiobiologisk modellering för att uppskatta normal vävnadstoxicitet, undersöker denna studie effekterna av dosökning för samtidig chemoradiation terapi ( CRT) i nedre tredje matstrupen tumörer på magen.
Metoder och material
10 patienter med nedre tredjedelen matstrupscancer valdes från SCOPE en databas (ISCRT47718479) med en genomsnittlig planering målvolym (PTV) av 348 cm 3. Den ursprungliga 3D konforma planer (50Gy 3D) jämfördes med nybildade RapidArc planer 50Gy RA och 60Gy RA, den senare med hjälp av en samtidig integrerat boost (SIB) teknik med hjälp av en boost volym, PTV2. Dos-volymmått och uppskattningar av normal vävnad komplikation sannolikhet (NTCP) jämfördes.
Resultat
Det fanns en signifikant ökning i NTCP i magen väggen när du flyttar från 50Gy RA till 60Gy RA planer (11-17%, undertecknade Wilcoxon rank test, p
= 0,01). Det fanns en stark korrelation mellan Ntcp värdena i magen väggen och volym i magen väggen /PTV en och magen väggen /PTV2 överlappningsstrukturer (R
= 0,80 och R
= 0,82 respektive) för 60Gy RA planer.
Slutsats
Radiobiologisk modellering tyder på att öka den föreskrivna dosen till 60Gy kan associeras med en signifikant ökad risk för toxicitet för magen. Det rekommenderas att magen toxicitet följas noggrant vid behandling av patienter med lägre tredje matstrupen tumörer med 60Gy.
Introduktion
Förekomsten av lägre tredje matstrupe tumörer ökar i de flesta västerländska befolkningar [1] och det blir allt tydligare att kemoradioterapi (CRT) är nu ett alternativ till kirurgisk resektion vid behandling av både esofagus och gastroesofageal korsning (GEJ) cancer [2] & [3]. Det har visat sig att ett kombinerat tillvägagångssätt resulterar i en signifikant högre totala överlevnaden jämfört med antingen kemoterapi eller enbart strålbehandling [4] & [5]. Dock är lokal på fältet återfall fortfarande den viktigaste orsaken till behandlingssvikt [6] efter slutgiltig CRT, med > 75% av dessa inträffar inom bruttotumörvolymen (GTV) när standard stråldos ≈ 50Gy levereras. Faktum är att lokalt återfall bidrar också till en sämre prognos i GEJ cancer [3].
I teorin en högre stråldos levereras till tumören bör resultera i högre lokal kontrollfrekvens. Men det är bara de senaste tekniska framstegen inom strålbehandling (RT) planering och leverans att förmågan att leverera ökad dos till tumören samtidigt som man minimerar dosen till normal, frisk vävnad och organ i riskzonen (OAR) blir möjligt [7]. Ökad tumörkontroll sannolikhet (TCP) bör därför kunna uppnås genom att öka standarddosen recept bortom ≈ 50Gy. En retrospektiv studie av Zhang et al. [8] fann att det var signifikant högre total överlevnad i deras patienten kohort om patienten behandlades i en högdosgruppen (> 51Gy) eller en lågdosgruppen (< 51Gy), medan Geh et al. konstaterade att det förelåg en dos-respons-förhållande mellan ökande skriven strålbehandling dos och patologisk fullständigt svar [9]. Bedford et al. [10] fann också att konforma tekniker erbjuds möjligheten av en 5-10Gy ökning av dosen som levereras till GTV upp till 60Gy med acceptabla ökningar i toxicitet.
Organen löper störst risk när man planerar i matstrupen strålbehandling, och för vilka de strängaste krav dos är vanligen används är hjärta, lungor och ryggmärg. Matstrupscancer fall kommer därför planeras enligt en kombination av den uppnåbara dosen täckning av planeringsbehandlingsvolymen (PTV) och mötet av dosrestriktioner för dessa organ. Omfattningen en studie har visat låga akut och sen toxicitet med CRT med 4 cykler av cisplatin och capecitabin, med cykler tre och fyra givna samtidigt med 50 Gy på 25 fraktioner av strålbehandling [11]. Det var den 24-veckors misslyckande överlevnad betydligt bättre i CRT bara arm än CRT plus cetuximab arm (76 · 9% (90% konfidensintervall 69 · 7-83 · 0) mot 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) och cetuximab kommer därför inte föras vidare i framtida kliniska prövningar. Arbetet med denna grupp som förberedelse för kommande SCOPE 2 rättegång [12] har visat att dosökning till 62.5Gy i mitten av matstrupen patienter är möjligt med ytterligare en dos kan levereras utan att överskrida dosrestriktionerna OAR i 75% av patienterna. Emellertid doseskalering har ännu inte studerats i lägre esofagala cancer, när den extra närhet av det relativt strålkänslig magen ger en extra planering utmaning [13]. Med rollen av strålbehandling dosökning identifierats som en forskningsprioritering [14] för att förbättra resultaten, är det viktigt att kvantifiera den ökade risken att detta kan innebära i platser som nedre delen av matstrupen där kliniska bevis för dos-toxicitet korrelation för angränsande organ ( såsom magsäcken) saknas. Denna planering studie är därför att undersöka möjligheterna att lägre esofagus dosökning med fokus på toxicitet för magen.
Metoder och material
10 patienter med tumörer i den nedre regionen (mitten av tumör vid 32-40 cm från baksidan av tänderna mätt via endoskopisk ultraljud (EUS)) valdes slumpmässigt från båda parter SCOPE en databas och deras klassificering som nedre regionen tumörer bekräftade visuellt. SCOPE1 har etiskt godkänts av Forskningsetiska kommittén för Wales och har godkännande från läkemedels och hälsovården Product Regulatory Agency ska genomföras i Storbritannien. Den delmängd hade en räckvidd på planeringsmål volymer (PTV1) från 219 till 484 cm 3 och en genomsnittlig volym av 348 cm 3, som liknar hela omfattningen en kohort (medelvärde 327 cm 3 ). De GTVs och åror beskrivs enligt SCOPE protokollet återanvändes.
PTV en odlas genom att tillsätta 1 cm isotropcially den kliniska behandlingsvolymen (CTV), själv vuxit genom att tillsätta 1 cm radiellt och 2 cm superiorly och inferiorly ( längs axeln av matstrupen) till GTV och kan inkludera magslemhinnan vid sämre gränsen. För syftet med denna specifika studier och användning av samtidig integrerade boost (SIB) teknik för dosökning har ytterligare strukturer också skapas. En PTV2 (boost volym) skapades för dosen eskalerade planer genom att lägga till en isotrop 0,5 cm marginal till GTV, med stöd av en studie av Hawkins et al. [15] och reflektera tekniken i SCOPE 2 rättegång där marginalerna inte kommer att justeras beroende på tumör ställning [12]. Protokollet tog inte upp magen fyllning eller någon dosrestriktioner för detta organ specifikt. Det fanns inga begränsningar eller protokoll om fyllningstillstånd i magen i SCOPE ett försök och därför för patienter i denna studie. Magen kontur som (a) helt organ och (b) magsäcksväggen. Magväggen volymen genererades genom att skapa en ringliknande struktur som omfattar den yttre 5 mm av hela magen kontur. Detta har visat sig ge en tillfredsställande approximation av magen väggtjocklek [16] & [17]. Dessutom har magen och magen väggkonstruktioner uppdelade i den volym som var inom PTV1 (mage-in och StomachWall-i) och utanför PTV1 (mage-Out och StomachWall-Out). Särskilda begränsningar dos gavs för varje för SIB planer (tabell 1) baserat på rekommendationer från de kvantitativa analyser av normal vävnad Effekter i kliniken (QUANTEC) papper för dos volymeffekter i magen och tunntarmen [18]. En SIB dos av 60Gy i 25 fraktioner ansågs vara kliniskt betydelsefull och tas fram inom en pågående prospektiv doseskaleringsstudie (scope 2) .table en Dosrestriktioner för strålbehandling planer
Dosrestriktioner

Dos-volymbegränsningar
PTV1 (50 Gy) Review V95% (47,5 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (53,5 Gy) Review PTV2 (60 Gy) Review V95% (57 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < (64,2 Gy) Review Lung 107%
medeldos < 20 Gy
V20Gy < 25%
hjärtat
medeldos < 25 Gy
V30Gy < 45% en
V40Gy < 30% B
CordPRV
Dmax (0,1 cc) < 40 Gy (45 Gy tillåten) katalog Lever
V30Gy < 60%
enskilda Njurar
V20Gy < 25%
StomachInc
Max dos < 60Gy
StomachOutc
Max dos < 45Gy
aApplies endast till 50GyRA och 60GyRA planerar
bApplies endast 50Gy3D planerar
cApplies endast 60GyRA planerar
Alla behandlingsplanering genomfördes i Eclipse version 10 (Varian, Palo Alto CA). De ursprungliga 3D konform planer importerades i DICOM-format och de doser som räknats med hjälp av AAA-algoritmen med en 2,5 mm rutnät. RapidArc (RA) planer genererades med hjälp av 2 bågar av 360 0, medsols och motsols med en kollimator rotation på ± 10 0. De 50Gy 3D konforma planer (50Gy 3D) jämfördes sedan med 50Gy RapidArc planer (50Gy RA) och planer med en extra samtidigt integrerad boost av 60Gy till PTV2 (60Gy RA) (se fig. 1). Dosrestriktioner listas i tabell 1 och ytterligare dos-volym mätvärden beräknades för varje struktur (tabell 2). Patient 6 var ursprungligen planerat att använda 50Gy RA därför 50Gy 3D planen skapades inte i detta fall. Fikon. 1 en 50Gy3D plan med GTV, PTV och mage kontur. b 50GyRA planen med GTV, PTV och mage kontur. c 60GyRA planen med GTV, PTV2, PTV och mage kontur. Konturer: GTV- streckad orange, PTV- streckad röd, PTV2- streckad blå, mag- streckad grön
Tabell 2 dosvolym statistik för alla strålbehandlingsplaner
Jämförelse av dos-volym statistik, TCP och Ntcp värden

50Gy3D
50GyRA
60GyRA
Wilcoxon signed-rank test
Median (intervall) Review
Median (intervall)
Median (intervall)
50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
PTV1
V95%
98,2 (96,0-100) Review 99,1 (95,2-100) Review 97,0 (95,0-98,2) Review Z = 0,53 (p
= 0,57) katalog Z = 1,07 (p
= 0,28) Review Z = 1,36 (p
= 0,17) Review PTV2 (GTV + 0,5 cm) katalog V95%
95,1 (92,4-97,4)
TCP (%) Geh
38,7 (37,5-41,1) Review 37,8 (37,5-38,7) Review 50,9 (50,7-51,4) Review Z = 2,11 (p
= 0,04)
Z = 2,67 (p
= 0,01) Review Z = 2,81 (p
= 0,01) Review Lung
Genomsnittlig dos (Gy) Review 9,8 (6,0-11,1
) 10,2 (5,8-14,3)
10,7 (6,4-15,2) Review Z = 1,78 (p
= 0,07) Review Z = 2,40 (p
= 0,02)
Z = 2,80 (p
= 0,01) Review V13Gy (%) Review 26,8 (20,0-35,9) Review 32,8 (15,1-51,6) Review 34,4 (18,0-54,2)
Z = 2,19 (p
= 0,03) Review Z = 2,55 (p
= 0,01) Review Z = 2,09 (p
= 0,04) Review V20Gy (%)
19,7 (12,3-24,3) Review 11,3 (4,6-17,4) Review 15,6 (6,5-23,4) Review Z = 2,55 (p
= 0,01) Review Z = 1,72 (p
= 0,09) Review Z = 2,81 (p
= 0,01) katalog NTCP (%) De Jaeger
5,1 (1,9-6,0) Review 4,3 (2,8-8,0)
4,7 (3,1-9,0) Review Z = 1,49 (p
= 0,14) Review Z = 2,09 (p
= 0,04) Review Z = 2,80 (p
= 0,01) Review hjärtat
medeldos (Gy) Review 26,8 (13,9-31,2) Review 21,2 (14,6-23,6) Review 20,2 (16,4-23,2) Review Z = 1,68 (p
= 0,09) Review Z = 1,58 (p
= 0,11) Review Z = 0,15 (p
= 0,88) Review V30Gy (%) Review 55,1 (9,7 -67,9) Review 17,2 (8,2-25,3) Review 18,7 (10,3-22,6) Review Z = 2,67 (p
= 0,01) Review Z = 2,55 (p
= 0,01 ) Review Z = 0,87 (p
= 0,39) Review V40Gy (%) Review 16,2 (5,9-24,5) Review 10,1 (4,5-14,8) Review 10,6 (5,6-13,6)
Z = 2,67 (p
= 0,01) Review Z = 2,67 (p
= 0,01) Review Z = 1,58 (p
= 0,11)
NTCP ( %) Gagliardi
8,9 (3,1-12,8) Review 4,9 (2,2-7,3) Review 6,1 (2,9-7,9) Review Z = 1,90 (p
= 0,06) katalog Z = 1,38 (p
= 0,17) Review Z = 2,80 (p
= 0,01) Review mage
medeldos (Gy) Review 29,8 (5,5-44,2) Review 24,1 (5,4-40,4) Review 23 (6,5-36,1) Review Z = 1,17 (p
= 0,24) Review Z = 0,97 (p
= 0,33) Review Z = 1,60 (p
= 0,11) Review Max dos (Gy) Review 52,6 (49,6-53,4) Review 51,9 (42,4-52,9) Review 60,9 (51,6-61,6) Review Z = 0,83 (p
= 0,41) Review Z = 2,61 (p
= 0,01) Review Z = 2,81 (p
= 0,01) Review V45 (cc) Review 47,3 (7,3-80,4) Review 32,8 (0-49,8) Review 34,3 (5,4-25,4) Review Z = 2,60 (p
= 0,01) Review Z = 2,50 (p
= 0,01) Review Z = 0,36 (p
= 0,72) Review V50 (cc) Review 31,5 (0-23,4) Review 17,7 (0-14,8) Review 21,4 (2.2- 19,2) Review Z = 2,31 (p
= 0,02) Review Z = 1,78 (p
= 0,07) Review Z = 1,27 (p
= 0,20) katalog StomachIn max dos (Gy) Review 52,6 (49,6-53,4) Review 51,9 (42,4-52,9) Review 60,9 (51,6-61,6) Review Z = 0,77 (p
= 0,44)
Z = 2,61 (p
= 0,01) Review Z = 2,81 (p
= 0,01) Review StomachOut max dos (Gy) Review 51,4 (49,4-53,1) Review 44,4 (36,6-43,6) Review 44,8 (42,3-46,1) Review Z = 1,76 (p
= 0,07) Review Z = 1,79 (p
= 0,07) Review Z = 0,14 (p
= 0,88) katalog NTCP (%) Burman
0,6 (0-2,5) Review 0,2 (0-1,3) Review 0,3 (0-3,4) Review Z = 2,38 (p
= 0,02) Review Z = 0,35 (p
= 0,73) Review Z = 2,03 (p
= 0,04) katalog mage vägg
medeldos ( Gy)
29,5 (8,2-42,6) Review 22,9 (7,9-38,7) Review 22,4 (9,1-35,0) Review Z = 0,97 (p
= 0,33) Review Z = 0,76 (p
= 0,45) Review Z = 0,87 (p
= 0,39) Review Max dos (Gy) Review 52,6 (49,6-53,4) Review 51,9 (43,4-52,9)
61 (51,6-61,6) Review Z = 0,77 (p
= 0,44) Review Z = 2,55 (p
= 0,01) Review Z = 2,81 (p
= 0,01) Review V45 (cc) Review 28 (6,2-39,9) Review 17,9 (0-26,9) Review 17,9 (5,4-25,4) Review Z = 2,19 (p
= 0,03) Review Z = 2,19 (p
= 0,03) Review Z = 0,46 (p
= 0,65) Review V50 (cc) Review 15,8 (0-23,4)
9,1 (0-14,8) Review 9,2 (2,2-19,2) Review Z = 2,31 (p
= 0,02) Review Z = 1,48 (p
= 0,14) katalog Z = 1,28 (p
= 0,20) katalog NTCP (%) Feng
17,4 (3,5-24,9) Review 11,1 (3,6-18,9) Review 17,5 (3,2-39,4) Review Z = 1,72 (p
= 0,09) Review Z = 1,99 (p
= 0,05) Review Z = 2,70 (p
= 0,01) katalog Cord PRV
Dmax 0,1 cm (Gy) Review 36,9 (16,1-41,3) Review 31,1 (26,2-44,1) Review 34,9 (28,4-39,6) Review Z = 0,47 (p
= 0,64)
Z = 0,18 (p
= 0,86) Review Z = 1,67 (p
= 0,10) Review Radiobiologisk modellering av TCP genomfördes med hjälp av parametrarna som härrör från Geh et al. [9]. Detta multivariat logistik regressionsmodell konstruerades med hjälp av data från 26 preoperativa CRT försök i matstrupscancer och ansågs vara en god representant för SCOPE 1 patient kohort. TCP modellering fördes bin-wise i Microsoft Excel använder och parametrar av Geh et al. finns i sin ursprungliga papper [9]. Differential dos-volym histogram (DVH) för varje struktur beräknades i CERR utnyttja Matlab skript egenutvecklade [19] innan de omvandlas till relativa DVHS i Microsoft Excel. TCP beräknades som: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\, (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\, (z)} $$ där z = a 0 + a en total RT dos + a 2 totalt RT dos × dos per fraktion + a 3 varaktighet + a 4 år + a 5 5FU dos + a 6 cisplatin dos. Den α /β var 4.9Gy.Normal vävnad komplikation sannolikhet (NTCP) modellering utfördes i Eclipse Biologisk utvärdering modulen med hela hjärtat volymmodell av Gagliardi et al den. [20] och för lungan med hjälp av modellparametrar från De Jaeger et al. [21], som förutsäger en strålningspneumonit (RP) av grad 2 eller högre. Ntcp modeller för magen är begränsade därför modellering utfördes med användning av de som bedöms vara mest relevanta. Hela magen modellerades med hjälp av parametrar som härrör från Burman et al. [22] med den effekt som sår, medan väggparametrar magen härleddes av Feng et al. Data [23], modellering sannolikheten för ≥3 grad magblödning.
Analyserades med hjälp av SPSS statistik paket version 20.0.0 (IBM), och resultaten redovisas som median (intervall) värden. Både Z-score och P
-värdena beräknades.
Resultat
Tabell 2 rapporterar dos-volym statistik och resultaten av Wilcoxon signed rank test för alla strålbehandlingsplaner. Tillräcklig täckning måldos var möjligt för alla patienter i alla behandlingssätt när man överväger täckningen av PTV1 (tabell 2). 4 patienter inte uppfyllde minimi täckning PTV2 med minsta täckning är 92,4%. Alla OAR dos för hjärta och lungor var uppfyllda för alla patienter för alla behandlingsplaner. 6 patienter inte uppfyllde magen-In tvång och en inte uppfyllde Mage-Out begränsning för 60Gy RA planer. Alla andra begränsningar dos i tabell 1 var uppfyllda.
Det fanns en genomsnittlig minskning 1,0% (-3,0%, 0,6%) i TCP från 50Gy 3D till 50Gy RA planer, en genomsnittlig ökning av 12,0% (9,9%, 13,6%) i TCP från 50Gy 3D planer till 60Gy RA planer och en genomsnittlig ökning på 13,0% (12,4%, 13,4%) i TCP från 50Gy RA planer till 60Gy RA planer. För NTCP fanns en genomsnittlig minskning med 3,4% (-6,3%, 0%) för hjärtat från 50Gy 3D till 50Gy RA planer, en genomsnittlig minskning med 2,2% (-4,9%, 2,0% ) från 50Gy 3D till 60Gy RA planer och en genomsnittlig ökning på 1,2% (0,5%, 2,0%) i NTCP för hjärtat från 50Gy RA till 60Gy RA planer . För lunga fanns en genomsnittlig ökning på 0,4% (-0,8%, 2,2%) i NTCP från 50Gy 3D till 50Gy RA planer, en genomsnittlig ökning på 1,0% (-0,6%, 3,2%) från 50Gy 3D till 60Gy RA, och en genomsnittlig ökning på 0,6% (0,1%, 1,2%) från 50Gy RA till 60Gy RA planer. Idéer för magen och magsäcksväggen variationen i NTCP mellan patienter var betydande. Patienter 1, 2, 6 & 8 alla hade mage Ntcp värden < 0,03% för alla behandlingsplaner medan det största värdet var 3,4% för en patient planeras med hjälp av 60Gy RA teknik. Magen väggmodell, som modeller en annan endpoint, visade betydligt större absoluta värden för NTCP, den största är 39,4% för en patient som behandlas med 60Gy RA plan. Över hela studien fanns en genomsnittlig minskning av magsäcksväggen NTCP på 3,1% (-6,5, 0%) från 50Gy 3D planer till 50Gy RA planer, en genomsnittlig ökning på 5,9% (-4,7 , 18,7%) i NTCP från 50Gy 3D till 60Gy RA planer och en genomsnittlig ökning på 8,2% (-0,4, 21,3%) i NTCP från 50Gy RA till 60Gy RA planer (Ntcp värden se fig. 2). Fikon. 2 NTCP för hela magen väggen för 50Gy3D, 50Gy3D och 60GyRA strålbehandling planer
När NTCP modellering är begränsad till volymen utanför boost volym (PTV2), fanns i allmänhet en mindre skillnad mellan de Ntcp värden mellan planerna. I detta fall var det en genomsnittlig minskning med 3,4% (-7,4%, 0,3%) från 50Gy 3D till 50Gy RA planer, en genomsnittlig minskning med 0,9% (-4,7%, 1,0%) i NTCP från 50Gy 3D till 60Gy RA planer, och en genomsnittlig ökning på 2,3% (-0,4%, 6,9%) i NTCP från 50Gy RA till 60Gy RA planer ( fig. 3). Fikon. 3 NTCP för magsäcksväggen minus PTV2 för 50Gy3D, 50Gy3D och 60GyRA strålbehandling planer
Tabell 3 visar Pearson korrelationskoefficienter mellan magen och magväggen volymer och tillhörande dos statistik. Man kan se hur de starkaste korrelationerna mellan magväggen volymerna i varje plan och medelvärdet inte mottas av dessa volymer (0,63, 0,66 och 0,66 för 50Gy 3D, 50Gy RA och 60Gy RA respektive) .table 3 Pearson korrelationskoefficienter mellan magen, magen vägg volymer och doseringsmått
Pearson koefficient
50Gy3D
50GyRA

60GyRA
Mage Volym - Mage medeldos
0,35
0,60
0,61
Mage Volym - Mage Max dos
-0,19
0,12
0,55
Mage Volym - Mage V45
0,16
0,08
-0,02
Mage Volym - Mage V50
0,11
0,05
-0,04
magsäcksväggen Volym - magväggen Mean Dos
0,63
0,66
0,66
magsäcksväggen Volym - magsäcksväggen Max Dos
-0,12
0,32
0,68
magsäcksväggen Volym - magväggen V45
0,23
0,21
0,12
magsäcksväggen Volym - magsäcksväggen V50
0,38
0,22
0,04
Sex patienter hade en överlappning mellan GTV och PTV2 och magsäcksväggen struktur medan alla patienterna hade en överlappning mellan PTV1 och magsäcksväggen strukturer. Det fanns en stark korrelation mellan NTCP värde och magväggen struktur /PTV1 överlappning struktur volymen för alla behandlingsplaner (Pearsons R
= 0,80, 0,77 och 0,77 för 60Gy RA, 50Gy RA och 50Gy 3D planer respektive). Fikon. 4 visar korrelationen mellan NTCP och magväggen /PTV1 överlappning struktur volym för 60Gy RA planer. Fikon. 4 NTCP vs hela magen väggen /PTV1 överlappning struktur volym för 60GyRA strålbehandling planer
Det fanns också en stark korrelation mellan NTCP värde och magväggen /PTV2 överlappning struktur volym för 60Gy RA planen (R
= 0,82) (Fig. 5). Fikon. 5 NTCP vs hela magen väggen /PTV2 överlappning struktur volym för 60GyRA strålbehandling planer
Diskussion
Denna studie har visat att användning av SIB teknik är det möjligt att leverera en dos av 60Gy till tumören samtidigt som ansluter sig till alla standard OAR dos begränsningar för nedre delen av matstrupen tumörer.
det medges att TCP modell som används i denna undersökning inte tar hänsyn till Cetuximab administration, men Cetuximab inte kommer att administreras i SCOPE 2 rättegång som denna studie syftar. En styrka hos TCP modell som föreslås av Geh et al. är att den kombinerar en rad olika försök, och det ansågs därför vara den mest lämpliga att använda här. Det har visat sig att det finns en liten minskning (< 1%) i TCP när man jämför 50Gy 3D planer till 50Gy RA planer. Det fanns en högre lunga menar V13Gy, men minskade V20Gy, hjärta V30 /40Gy, mage V45 /50 cc och magsäcksväggen V45 /50 cc. När man jämför 50Gy RA till 60Gy RA planer fanns en betydande ökning av TCP utan också en ökning av parametern medeldosen för lungan (se tabell 2). Det fanns en signifikant ökning av medelvärdet TCP (≈12) går från 50Gy 3D till 60Gy RA plan. Jämföra 50Gy 3D och 50Gy RA fanns en statistiskt signifikant ökning av lung V13Gy, vilket kan förklaras av den låga dosen tvätt i samband med RapidArc typ behandlingsplaner, men V20Gy reducerade och genomsnittlig lung NTCP sänktes från 5,1 % till 4,3%. Det fanns en signifikant minskning i hjärt V30 /40Gy värden. Även om detta inte resulterar i en signifikant minskning av NTCP mellan de två planeringsmetoder i denna studie håller detta med resultat från vårt tidigare arbete med patienter medel matstrupscancer [12].
Flytta från 50Gy RA till den 60Gy RA planer, även om Ntcp värdena för hjärta och lungor var lägre än de som finns i vår tidigare studie på mitten patienter matstrupscancer som väntat, var det fortfarande en liknande blygsam ökning av hjärt- och lung toxicitet vid användning uppsving teknik [12]. Detta stämmer också med den nyligen publicerade studie av Roeder et al. som levererade 60Gy till patienter med matstrupscancer med hjälp av en SIB teknik och fann acceptabel akut och sen totala toxicitet till lungor och hjärta [24]. Men vid behandling av lägre esofagus tumörer det finns en ytterligare komplikation av att ha magen intill behandlingsvolymen. Medverkan av gruppen i en föreslagen randomiserad klinisk prövning undersöker dosökning (OMFATTNING 2), vilket lett till denna studie, som är den första att specifikt undersöka effekten av dosökning i lägre matstrupen tumörer på magen med hjälp av radiobiologisk modellering. Det är allmänt erkänt att biologisk modellering och de resulterande resultaten är extremt beroende av modellparametrarna som används samt hur de tillämpas. Som ett resultat har vi använt två modeller för magen och tillämpat dem både till strukturen som helhet och i och utanför PTV. Modellen för magväggen av Feng et al. [23] konstaterades att förutsäga en högre toxicitet än för hela magen, är troligen ett resultat av de olika ändpunkterna magblödning och sårbildning modelleras respektive. Max dosrestriktioner av 45Gy och 60Gy applicerades på magen utanför (mage-Out) och inuti (Mage-In) PTV respektive för 60Gy RA planer. Den NTCP resultat för 60Gy RA vid modellering volymen utanför PTV liknade dem i 50Gy RA och 50Gy 3D planer (Max NTCP av 23,0% och 23,4% för 60Gy RA och 50Gy 3D planer respektive), vilket tyder på att dosökning kan inte innebära någon större risk för normal mage än 3D-konform strålterapi (Fig. 3). Men när man överväger magen väggkonstruktionen som helhet konstaterades att det var upp till 20% ökning av NTCP vid användning av dosökning planen jämfört med 50Gy RA plan. Detta värde dock kunde anses vara det värsta scenariot, eftersom det är erkänt att magen rörelse och fyllning under loppet av behandlingen kan sudda ut någon dos hotspots. Analysen av eventuella medföljande Cone Beam CT-data för dessa patienter skulle hjälpa kvantifiera denna rörelse men dessa data inte var tillgänglig. Alla NTCP värde är också till sin natur beräknas utifrån en modell som är öppen för tolkning bör därför endast användas för att ge en ungefärlig risk. Det är helt erkänt att radiobiologisk modellering har inneboende begränsningar som begränsar dess riktighet. Speciellt i fallet med denna studie, det finns en brist på både kliniska utfall och radiobiologiska modeller för magen toxicitet vid förskrivning en dos > 50Gy. Men den modell som används ansågs vara den mest lämpliga i detta fall. Tillämpningen av radiobiologisk modellering till partiell organ bestrålning är också en omtvistad en som kan påverka resultaten. Men syftet med denna studie var att inte ge definitiva värden på magen toxicitet, men att utreda och informera om de potentiella relativa riskerna med dosökning lägre esophageous tumörer både i en kommande rättegång och i klinisk praxis.
Vi har visat att det finns en stark korrelation i NTCP med volymen av överlappningen mellan magväggen med både PTV1 och hög dos regionen PTV2. När mer kliniska data är tillgängliga kan det bli uppenbart att säkra leveransen av 60Gy SIB är beroende av denna volym av överlappningen, som potentiellt skulle kunna minskas genom att minska behandlingsmarginaler för enskilda patienter som använder tekniker såsom 4DCT, grind och andnings håll protokoll . Det har dock rapporterats att interpatientrörelse för esofagusproblem tumörer är mycket varierande [25] och att även användningen av 4DCT inte ens helt kan förklara organrörelser mellan fraktionerna [26]. Nakamura et aldiscuss hur stora variationer i magen volymen kan ha en skadlig effekt på dosökning vid behandling av cancer i bukspottkörteln, trots att använda en andnings håll teknik [27]. Effekten av variation i gas i magen på dosfördelningen bör också övervägas. Till exempel, Kumagai et al. funnit att dosen konforma till CTV bröts ned på grund av tarm gasrörelser vid behandling av cancer i bukspottskörteln med användning av kol jonstrålar [28] och följaktligen kan även tillämpas vid användning av fotonstrålar. Bouchard et al. fann också att förändringar i magen fyllning resulterade i förstärkningsmålet missas vid behandling av gej tumörer med IMRT-SIB [29]. En övergång till minskad populationsbaserade marginaler från dem som används i kategori 1 och scope 2 studier snarare än på individuell basis, kan därför öka risken för misslyckande att bekämpa sjukdomen. Marginalerna som används i denna undersökning togs från SCOPE 2 protokollet därför ge en approximation av resultaten från en kommande rikstäckande studie, med hänsyn till de inneboende fel i radiobiologisk modellering.
När det gäller effekterna av magen fyllning, eftersom det fanns ingen mage fyllnings protokoll för SCOPE ett prov ett område för det fortsatta arbetet skulle; vara att undersöka vilken inverkan, om någon, skulle införandet av en fyllning eller andas håll protokoll har på magen toxicitet och dosfördelningen vid behandling av lägre matstrupen tumörer. Men detta är utanför ramen för den nuvarande arbete eftersom det skulle kräva antingen införlivandet av ett protokoll i en klinisk prövning görs tillgängliga för analys eller en retrospektiv analys av patienter som genomgick en lämplig strategi före behandling. Review, en inklusionskriterier för SCOPE en studie var att patienterna skulle ha histologiskt bekräftad cancer i matstrupen med högst 2 cm mucosal tumör förlängning i magen. Eftersom denna patientgrupp är sannolikt att omfattas två prov, menar detta undersökningens resultat är det troligt att den underrättas i strålbehandling protokoll som dessa patienter behandlas med försiktighet tills säkerheten hos denna dosökning metod är klart definierad i TILLÄMPNINGSOMRÅDE 2 trial.
resultaten från denna studie tyder också på att den maximala föreskrivna dosen kan uppnås för varje patient kan vara beroende av volymen av magen överlappning med behandlingsvolymen. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Metastasering av osteosarkom till magen gjort kliniskt framgår av hematemesis: en fallrapport
• Mindre vanliga slemhinnor metastaser till stomach