L'effet de l'escalade de dose sur la toxicité gastrique lors du traitement de tumeurs œsophagiennes inférieurs: une enquête radiobiologique

L'effet de l'escalade de dose sur la toxicité gastrique lors du traitement de tumeurs œsophagiennes inférieurs: une enquête radiobiologique
Résumé
But
Grâce à la modélisation radiobiologique pour estimer la toxicité tissulaire normale, cette étude examine les effets de l'escalade de dose pour le traitement de la radiochimiothérapie concomitante ( Méthodes et matériel de CRT) en troisième tumeurs œsophagiennes plus bas sur l'estomac.
10 patients atteints de troisième cancer œsophagien inférieur ont été sélectionnés à partir de la base de données SCOPE 1 (ISCRT47718479) avec un volume cible moyen de planification (PTV) de 348 cm 3. Les plans de tropicalisation 3D originaux (50GY 3D) ont été comparés aux plans RapidArc nouvellement créés de 50GY RA et 60Gy RA, celui-ci en utilisant une technique simultanée boost intégré (SIB) en utilisant un volume de boost, PTV2. Résultats de dose-volume métriques et les estimations des tissus normaux complication probabilité (PNT) ont été comparés.
Il y avait une augmentation significative de NTCP de la paroi de l'estomac lors du déplacement de la 50GY RA à l'60Gy plans de PR (11-17% de, Wilcoxon signé rank test, p
= 0,01). Il y avait une forte corrélation entre les valeurs NTCP de la paroi de l'estomac et le volume de la paroi de l'estomac /PTV 1 et paroi de l'estomac /structures de recouvrement PTV2 (R
= 0,80 et R
= 0,82 respectivement) pour le 60Gy plans de RA.
Conclusion
modélisation Radiobiological suggère que l'augmentation de la dose prescrite à 60Gy peut être associée à un risque significativement accru de toxicité pour l'estomac. Il est recommandé que la toxicité de l'estomac être étroitement surveillés lors du traitement de patients atteints de tumeurs œsophagiennes tiers inférieurs avec 60Gy.
Présentation
L'incidence de la troisième tumeurs de l'œsophage inférieurs sont en augmentation dans la plupart des populations occidentales [1], et il est de plus en plus clair que chimio-radiothérapie (CRT) est maintenant une alternative valable à la résection chirurgicale dans le traitement de la jonction oesophagienne et gastroesophageal (GEJ) cancer [2] & [3]. Il a été démontré qu'il en résulte une approche combinée à un taux global de survie significativement plus élevée par rapport à une chimiothérapie ou une radiothérapie seule [4] & [5]. Cependant, les récidives locales sur le terrain est toujours la principale raison de l'échec du traitement [6] suivant CRT définitif, avec > 75% de ceux-ci se produisent dans le volume tumoral brut (GTV) lorsque la dose de rayonnement standard ≈ 50GY est livré. En effet, la récidive locale contribue également à un plus mauvais pronostic dans le carcinome GEJ [3].
En théorie, une dose plus élevée de rayonnement délivrée à la tumeur devrait aboutir à taux plus élevé de contrôle local. Cependant, il est seulement avec les dernières avancées technologiques en radiothérapie (RT) de planification et de prestation que la capacité à délivrer la dose accrue à la tumeur tout en minimisant la dose pour, les tissus et organes sains normaux à risque (OAR) devient possible [7]. Probabilité accrue de contrôle de la tumeur (TCP) devrait donc être réalisable en augmentant la prescription de dose standard au-delà ≈ 50GY. Une étude rétrospective par Zhang et al. [8] a constaté qu'il y avait de la survie globale significativement plus élevée dans leur cohorte de patients si le patient a été traité dans un groupe à dose élevée (> 51Gy) ou un groupe à faible dose (< 51Gy), tandis que Geh et al. constaté qu'il y avait une relation dose-réponse entre l'augmentation de la dose de radiothérapie prescrite et la réponse pathologique complète [9]. Bedford et al. [10] ont également constaté que les techniques tropicalisation offerts le potentiel d'une augmentation 5-10Gy en dose délivrée au GTV jusqu'à 60Gy avec des augmentations acceptables de toxicité.
Les organes les plus à risque lors de la planification du traitement de radiothérapie oesophagien, et pour lesquels le la plupart des contraintes de dose strictes sont généralement appliquées sont le cœur, les poumons et la moelle épinière. les cas de cancer de l'œsophage seront donc planifiés en fonction d'une combinaison de la couverture de dose possible du volume de traitement de planification (PTV) et la réunion des contraintes de dose pour ces organes. L'étude SCOPE 1 a montré des taux de toxicité aiguë et tardive avec CRT en utilisant 4 cycles de cisplatine et capécitabine bas, avec des cycles de trois et quatre donnés simultanément à 50 Gy en 25 fractions de la radiothérapie [11]. Cependant, l'échec de la survie sans 24 semaines était significativement meilleure dans le CRT n'armer que le CRT plus le bras cétuximab (76 · 9% (intervalle de confiance de 90% 69 · 7-83 · 0) vs 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) et cetuximab ne seront donc pas reportés dans les essais cliniques futurs. Les travaux de ce groupe en vue de la prochaine SCOPE 2 procès [12] a montré que des augmentations de dose à 62.5Gy chez les patients œsophagiennes milieu est possible, avec la dose supplémentaire pouvant être livré sans dépasser les contraintes de dose OAR dans 75% des patients. Cependant, l'escalade de dose n'a pas encore été étudié dans les cancers oesophagiens inférieurs, lorsque la proximité ajoutée de l'estomac relativement radiosensibles fournit un défi de planification supplémentaire [13]. Avec le rôle de l'escalade de dose de radiothérapie identifié comme une priorité de recherche [14] pour améliorer les résultats, il est important de quantifier le risque accru que cela peut poser dans des sites tels que l'oesophage inférieur où les preuves cliniques pour dose-toxicité corrélation pour les organes adjacents ( tels que l'estomac) fait défaut. Cette étude de planification vise donc à étudier la faisabilité de faible augmentation de la dose oesophagien avec un accent sur la toxicité pour l'estomac.
Méthodes et matériel
10 patients atteints de tumeurs dans la région inférieure (centre de la tumeur à 32-40 cm de dos de dents mesurées par échographie endoscopique (EUS)) ont été choisis au hasard dans les deux bras de la base de données SCOPE 1 et leur classification en tant que tumeurs région inférieure confirmées visuellement. SCOPE1 a été éthiquement approuvé par le comité d'éthique du pays de Galles et a l'approbation du médicament et soins de l'Agence de réglementation des produits de santé à mener au Royaume-Uni. Le sous-ensemble avait une gamme de volumes cibles de planification (PTV1) à partir de 219 à 484 cm 3 et un volume moyen de 348 cm 3, similaire à celle de l'ensemble SCOPE 1 cohorte (moyenne 327 cm 3 ). Les GTVS et OARs décrites selon le protocole SCOPE ont été réutilisés.
PTV 1 est cultivé en ajoutant 1 cm isotropcially au volume de traitement clinique (CTV), elle-même cultivé en ajoutant 1 cm radialement et 2 cm en haut et en bas ( selon l'axe de l'oesophage) au GTV et peut inclure la muqueuse de l'estomac à la limite inférieure. Aux fins de cette étude spécifique et l'utilisation du boost intégré (SIB) technique simultanée pour l'escalade de dose, des structures supplémentaires ont également été créés. A PTV2 (volume boost) a été créé pour la dose escalade des plans en ajoutant une marge de 0,5 cm isotrope à la GTV, soutenue par une étude réalisée par Hawkins et al. [15] et qui reflète la technique dans le procès SCOPE 2 où les marges ne seront pas ajustés selon la position de la tumeur [12]. Le protocole n'a pas abordé le remplissage de l'estomac ou des contraintes de dose pour cet organe spécifiquement. Il n'y avait pas de contraintes ou de protocole concernant l'état de l'estomac de remplissage dans le procès SCOPE 1 et donc pour les patients dans cette étude. L'estomac a été profilée comme (a) un organe entier et (b) la paroi de l'estomac. Le volume de la paroi de l'estomac a été généré par la création d'un anneau comme la structure englobant l'extérieur 5 mm de l'ensemble contour de l'estomac. Ceci a été montré pour fournir une approximation satisfaisante de l'épaisseur de paroi de l'estomac [16] & [17]. En outre, l'estomac et de l'estomac structures murales ont été divisés en volume qui était en PTV1 (Estomac-In et StomachWall-In) et à l'extérieur PTV1 (Estomac-Out et StomachWall-Out). contraintes de dose spécifiques ont été donnés pour chacun pour les plans SIB (tableau 1) sur la base des recommandations des analyses quantitatives des effets sur les tissus normaux dans le papier Clinique (QUANTEC) les effets du volume de dose dans l'estomac et l'intestin grêle [18]. Une dose SIB de 60Gy en 25 fractions a été considéré comme cliniquement significatif et est pris en avant au sein d'un éventuel procès d'escalade de dose continue (SCOPE 2) contraintes .Tableau 1 dose pour les plans de radiothérapie des contraintes dose

contraintes dose-volume
PTV1 (50 Gy)
V95% (47,5 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (53,5 Gy)
PTV2 (60 Gy)
V95% (57 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (64,2 Gy)
Lung
dose moyenne < 20 V20Gy <
Gy; 25%
Coeur
dose moyenne < 25 V30Gy <
Gy; 45% par
V40Gy < 30% b
CordPRV
Dmax (0,1 cc) < 40 Gy (45 Gy autorisée)
V30Gy <de foie; 60%
V20Gy <de particuliers Reins; 25%
StomachInc
dose Max < 60Gy
StomachOutc
dose Max < 45Gy de les aApplies seulement à 50GyRA et 60GyRA plans
bApplies seulement 50Gy3D plans
cApplies seulement 60GyRA plans
Toute planification de traitement a été entrepris dans la version 10 Eclipse (Varian, Palo Alto CA). Les plans de tropicalisation 3D d'origine ont été importées au format DICOM et les doses recalculées en utilisant l'algorithme de AAA avec une grille de 2,5 mm. RapidArc (RA) des plans ont été générés en utilisant 2 arcs de 360 ​​ 0, dans le sens horaire et anti-horaire avec une rotation du collimateur de ± 10 0. Les plans de tropicalisation 50GY 3D (50GY 3D) ont ensuite été comparés aux plans 50GY RapidArc (50GY RA) et de plans avec un coup de pouce supplémentaire à la fois intégré de 60Gy à PTV2 (60Gy RA) (voir Fig. 1). Les contraintes de dose sont énumérées dans le tableau 1 et les paramètres supplémentaires dose-volume a été calculé pour chaque structure (tableau 2). Patient 6 a été prévu à l'origine en utilisant 50GY RA donc une 50GY plan 3D n'a pas été créé dans ce cas. Figue. 1 un plan 50Gy3D avec GTV, PTV et le contour de l'estomac. Plan b 50GyRA avec GTV, PTV et le contour de l'estomac. Plan c 60GyRA avec GTV, PTV2, PTV et le contour de l'estomac. Contours: GTV- en pointillés orange, PTV- en pointillés rouge, PTV2- en pointillés bleu, vert Stomach- pointillés
Tableau 2 Dose métriques de volume pour la comparaison de tous les plans de radiothérapie de paramètres dose-volume, TCP et valeurs NTCP

50Gy3D
50GyRA
60GyRA
essai signé Wilcoxon-rank
médian (plage)

médian (plage)
médian (plage)
50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
PTV1
V95%
98,2 (96,0 à 100)
99,1 (95,2 à 100)
97,0 (95,0 à 98,2)
Z = 0,53 (p = 0,57
)
Z = 1,07 (p = .28
)
Z = 1,36 (p = .17
)
PTV2 (GTV + 0,5 cm)
V95%
95,1 (92,4 à 97,4)
TCP (%) Geh
38,7 (37,5 à 41,1)
37,8 (37,5 à 38,7)
50,9 (50,7 à 51,4)
Z = 2,11 (p = .04
)
Z = 2,67 (p = .01
)
Z = 2,81 (p = .01
)
Lung
dose moyenne (Gy)
9,8 (6,0 à 11,1 )
10.2 (5,8 à 14,3)
10.7 (6,4 à 15,2)
Z = 1,78 (p = .07
)
Z = 2,40 (p = .02
)
Z = 2,80 (p = .01
)
V13Gy (%)
26,8 (20,0 à 35,9)
32,8 (15,1 à 51,6)
34,4 (18,0 à 54,2)
Z = 2,19 (p = .03
)
Z = 2,55 (p = .01
)
Z = 2,09 (p = .04
)
V20Gy (%)
19,7 (12,3 à 24,3)
11,3 (4,6 à 17,4)
15,6 (6,5 à 23,4)
Z = 2,55 (p = .01
)
Z = 1,72 (p
= .09)
Z = 2,81 (p = .01
)
NTCP (%) De Jaeger
5.1 (1,9 à 6,0)
4,3 (2,8 à 8,0)
4,7 (3,1 à 9,0)
Z = 1,49 (p = .14
)
Z = 2,09 (p = .04
)
Z = 2,80 (p =
.01)
Coeur
dose moyenne (Gy)
26,8 (13,9 à 31,2)
21,2 (14,6 à 23,6)
20,2 (16,4 à 23,2)
Z = 1,68 (p
= .09)
Z = 1,58 (p = .11
)
Z = 0,15 (p = 0,88
)
V30Gy (%)
55.1 (9.7 -67,9)
17,2 (8,2 à 25,3)
18,7 (10,3 à 22,6)
Z = 2,67 (p = .01
)
Z = 2,55 (p = .01
)
Z = 0,87 (p = 0,39
)
V40Gy (%)
16,2 (5,9 à 24,5)
10,1 (4,5 à 14,8)
10.6 (5,6 à 13,6)
Z = 2,67 (p = .01
)
Z = 2,67 (p = .01
)
Z = 1,58 (p = .11
)
NTCP ( %) Gagliardi
8.9 (03.01 au 12.08)
4.9 (02/02 à 07/03)
6.1 (02.09 à 07.09)
Z = 1,90 (p = .06
)
Z = 1,38 (p = .17
)
Z = 2,80 (p = .01
)
estomac
dose moyenne (Gy)
29,8 (5,5 à 44,2)
24.1 (5,4 à 40,4)
23 (6,5 à 36,1)
Z = 1,17 (p = .24
)
Z = 0,97 (p = .33
)
Z = 1.60 (p
= .11)
dose maximale (Gy)
52,6 (49,6 à 53,4)
51,9 (42,4 à 52,9)
60,9 (51,6 à 61,6)
Z = 0,83 (p = 0,41
)
Z = 2,61 (p = .01
)
Z = 2,81 (p = .01
)
V45 (cc)
47,3 (7,3 à 80,4)
32.8 (0 à 49,8)
34,3 (5,4 à 25,4)
Z = 2,60 (p = .01
)
Z = 2,50 (p =
.01)
Z = 0,36 (p = 0,72
)
V50 (cc)
31,5 (0 à 23,4)
17,7 (0 à 14,8)
21,4 (2.2- 19.2)
Z = 2,31 (p = .02
)
Z = 1,78 (p = .07
)
Z = 1,27 (p = .20
)
StomachIn dose max (Gy)
52,6 (49,6 à 53,4)
51,9 (42,4 à 52,9)
60,9 (51,6 à 61,6)
Z = 0,77 (p = .44
)
Z = 2,61 (p = .01
)
Z = 2,81 (p = .01
)
dose StomachOut max (Gy)
51,4 (49,4 à 53,1) 44,4
(36,6 à 43,6)
44,8 (42,3 à 46,1)
Z = 1,76 (p = .07
)
Z = 1,79 (p = .07
)
Z = 0,14 (p = 0,88
)
NTCP (%) Burman
0,6 (0-2,5)
0,2 (0-1,3)
0,3 (0 à 3,4)
Z = 2.38 (p
= .02)
Z = 0,35 (p = 0,73
)
Z = 2,03 (p = .04
)
paroi de l'estomac
dose moyenne ( Gy)
29,5 (8,2 à 42,6)
22,9 (7,9 à 38,7)
22,4 (9,1 à 35,0)
Z = 0,97 (p = .33
)
Z = 0,76 (p
= .45)
Z = 0,87 (p = 0,39
)
dose maximale (Gy)
52,6 (49,6 à 53,4)
51,9 (43,4 à 52,9)
61 (51,6 à 61,6)
Z = 0,77 (p = .44
)
Z = 2,55 (p = .01
)
Z = 2,81 (p
= .01)
V45 (cc)
28 (6,2 à 39,9)
17,9 (0 à 26,9)
17,9 (5,4 à 25,4)
Z = 2,19 (p =
.03)
Z = 2,19 (p = .03
)
Z = 0,46 (p = .65
)
V50 (cc)
15.8 (0 à 23,4)
9.1 (0 à 14,8)
9,2 (2,2 à 19,2)
Z = 2,31 (p = .02
)
Z = 1,48 (p = .14
)
Z = 1,28 (p = .20
)
NTCP (%) Feng
17,4 (3,5 à 24,9)
11.1 (3,6 à 18,9)
17,5 (3,2 à 39,4)
Z = 1,72 (p = .09
)
Z = 1,99 (p = .05
)
Z = 2,70 (p = .01
)
Cord PRV
Dmax 0,1 cc (Gy)
36,9 (16,1 à 41,3)
31,1 (26,2 à 44,1)
34,9 (28,4 à 39,6)
Z = 0,47 (p = 0,64
)
Z = 0,18 (p = 0,86
)
Z = 1,67 (p = .10
)
modélisation Radiobiological de TCP a été réalisée en utilisant les paramètres dérivés par Geh et al. [9]. Ce modèle logistique de régression multivariée a été construit en utilisant les données de 26 essais CRT pré-opératoire dans le cancer de l'œsophage et a été considéré comme un bon représentant de la SCOPE 1 patiente cohorte. La modélisation de TCP a été entreprise bin-sage dans Microsoft Excel à l'aide et les paramètres par Geh et al. trouvé dans leur article original [9]. Différentiel histogrammes dose-volume (DVH) pour chaque structure ont été calculées en utilisant CERR scripts Matlab développés en interne [19] avant d'être converti en DVHS relatifs dans Microsoft Excel. TCP a été calculé comme suit: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\; (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\; (z)} $$ où z = a 0 + un sub> 1 dose dose RT <2 totale × dose par fraction + un sub> 3 durée <+ a 4 ans + une dose 5 5FU + a 6 cisplatine. L'α /β est 4.9Gy.Normal probabilité de complication des tissus (PNT) La modélisation a été effectuée dans le module d'évaluation biologique Eclipse en utilisant l'ensemble du modèle de volume du coeur de Gagliardi et al. [20] et pour les poumons en utilisant les paramètres du modèle de De Jaeger et al. [21], qui prévoit une pneumopathie radique (RP) de grade 2 ou supérieur. modèles PNLT pour l'estomac sont limitées donc la modélisation a été réalisée à l'aide ceux qui sont jugés les plus pertinents. L'ensemble de l'estomac a été modélisé en utilisant des paramètres obtenus par Burman et al. [22] avec le point final étant l'ulcération, tandis que les paramètres de la paroi de l'estomac ont été obtenus par Feng et al. Les données de [23], la modélisation de la probabilité de ≥3 qualité gastrique saignements. ont été analysées en utilisant le logiciel statistique SPSS version 20.0.0 (IBM), et les résultats sont rapportés comme médiane (extrêmes) valeurs. Tableau 2 Les rapports des résultats de deux Z-score et le P
-values ​​ont été calculées. Les paramètres dose-volume et les résultats de l'Wilcoxon signé test de rang pour tous les plans de radiothérapie. couverture dose cible adéquate était possible pour tous les patients dans toutes les modalités de traitement lors de l'examen de la couverture des PTV1 (tableau 2). 4 patients ne répondaient pas la couverture minimale de PTV2 avec la couverture minimale étant de 92,4%. Toutes les doses de OAR pour le cœur et les poumons ont été atteints pour tous les patients de tous les plans de traitement. 6 patients ne répondaient pas la contrainte Estomac-In et 1 ne répondaient pas la contrainte de l'estomac-Out pour les plans RA 60Gy. Toutes les autres contraintes de dose dans le tableau 1 ont été atteints.
Il y avait une diminution moyenne de 1,0% (-3,0%, 0,6%) dans le TCP du 50GY 3D aux plans RA 50GY, une augmentation moyenne de 12,0% (9,9%, 13,6%) dans TCP des plans 3D 50GY aux plans RA 60Gy et une augmentation moyenne de 13,0% (12,4%, 13,4%) dans le TCP du 50GY RA plans aux plans RA 60Gy. Pour NTCP il y avait une diminution moyenne de 3,4% (-6,3%, 0%) pour le coeur de la 50GY 3D à l'50GY plans de RA, une diminution moyenne de 2,2% (-4,9%, 2,0% ) à partir du 50GY 3D aux plans RA 60Gy et une augmentation moyenne de 1,2% (0,5%, 2,0%) dans le PNT pour le cœur de la 50GY RA aux plans RA 60Gy . Pour poumon il y a eu une augmentation moyenne de 0,4% (-0,8%, 2,2%) dans NTCP du 50GY 3D aux plans RA 50GY, une augmentation moyenne de 1,0% (-0,6%, 3,2%) de 50GY 3D à 60Gy RA, et une augmentation moyenne de 0,6% (0,1%, 1,2%) de la 50GY RA aux plans RA 60Gy.
pour l'estomac et paroi de l'estomac de la variation de NTCP entre les patients était considérable. Les patients 1, 2, 6 & 8 avaient tous l'estomac valeurs de PNLT < 0,03% pour l'ensemble des plans de traitement tandis que la plus grande valeur était de 3,4% pour un patient planifié utilisant le 60Gy technique de RA. Le modèle de la paroi de l'estomac, qui modélise un critère différent, ont montré des valeurs absolues considérablement plus de PNT, l'être le plus grand de 39,4% pour un patient traité avec le 60Gy plan RA. À travers toute l'étude, il y avait une diminution moyenne dans l'estomac mur NTCP de 3,1% (-6,5, 0%) des plans 3D 50GY au 50GY plans de PR, une augmentation moyenne de 5,9% (-4,7 , 18,7%) dans NTCP du 50GY 3D aux plans RA 60Gy et une augmentation moyenne de 8,2% (-0,4, 21,3%) dans NTCP du 50GY RA à l'60Gy plans RA (valeurs NTCP voir Fig. 2). Figue. 2 NTCP pour mur entier de l'estomac pour les plans de radiothérapie 50Gy3D, 50Gy3D et 60GyRA
Lorsque la modélisation PNT est limitée au volume extérieur du volume boost (PTV2), il y avait en général une petite différence entre les valeurs NTCP entre les plans. Dans ce cas, il y avait une diminution moyenne de 3,4% (-7,4%, 0,3%) à partir du 50GY 3D à l'50GY plans de PR, une diminution moyenne de 0,9% (-4,7%, 1,0%) dans NTCP du 50GY 3D à l'60Gy plans de RA, et une augmentation moyenne de 2,3% (-0,4%, 6,9%) dans NTCP du 50GY RA aux plans RA 60Gy ( fig. 3). Figue. 3 NTCP pour paroi de l'estomac moins PTV2 pour 50Gy3D, 50Gy3D et les plans de radiothérapie 60GyRA
Le tableau 3 présente les coefficients de corrélation de Pearson entre l'estomac et l'estomac des volumes de mur et de mesures de dose associés. On peut voir comment les corrélations les plus fortes sont entre les volumes de paroi de l'estomac dans chaque plan et la moyenne ne reçue par ces volumes (0,63, 0,66 et 0,66 pour le 50GY 3D, 50GY RA et 60Gy RA respectivement) .Table 3 coefficients de corrélation Pearson entre l'estomac, les volumes de la paroi de l'estomac et des mesures de dose
Coefficient Pearson
50Gy3D
50GyRA

60GyRA
estomac Volume - 0,35
0,60
0,61
estomac Volume
estomac dose moyenne - estomac Max dose
-0.19
0,12
0,55
estomac Volume - estomac V45
0,16
0,08
-0.02
estomac Volume - estomac V50
0,11
0,05
-0.04
estomac Volume de mur - estomac mur Mean dose
0,63
0,66
0,66
estomac Volume de mur - estomac mur Max dose
-0.12
0,32
0,68
estomac Volume mur - estomac mur V45
0,23
0,21
0,12
estomac Volume de mur - estomac mur V50
0,38
0,22
0,04
Six patients avaient un chevauchement entre le GTV et PTV2 et la structure de l'estomac mur tandis que tous les patients avaient un chevauchement entre le PTV1 et l'estomac structures murales. Il y avait une forte corrélation entre la valeur NTCP et la structure Estomac mur /PTV1 volume de la structure de recouvrement pour tous les plans de traitement (R de Pearson
= 0,80, 0,77 et 0,77 pour le 60Gy RA, 50GY RA et 50GY 3D prévoit respectivement). Figue. La figure 4 montre la corrélation entre PNT et l'estomac mur /PTV1 volume de la structure de recouvrement pour les plans RA 60Gy. Figue. 4 NTCP vs paroi de l'estomac entier /PTV1 chevauchement volume de la structure pour les plans de radiothérapie 60GyRA
Il y avait aussi une forte corrélation entre la valeur NTCP et l'estomac mur /PTV2 volume de la structure de recouvrement pour le 60Gy plan RA (R
= 0,82) (Fig. 5). Figue. 5 NTCP vs paroi de l'estomac entier /PTV2 chevauchement volume de la structure pour les plans de radiothérapie 60GyRA Rapport de
Cette étude a montré que l'utilisation de la technique SIB il est possible de délivrer une dose de 60Gy à la tumeur tout en adhérant à toutes les doses de OAR norme contraintes pour les tumeurs de l'oesophage inférieur.
Il est reconnu que le modèle TCP utilisé dans cette enquête ne tient pas compte de l'administration cetuximab, cependant cetuximab ne sera pas administré dans le procès SCOPE 2 au cours de laquelle cette étude vise. Une force du modèle TCP proposé par Geh et al. est qu'il combine un large éventail d'essais, et il a donc été considéré comme le plus approprié d'utiliser ici. Il a été démontré qu'il existe une faible réduction (< 1%) dans TCP lorsque l'on compare l'50GY plans 3D au 50GY plans de RA. Il y avait un poumon plus élevés signifient V13Gy, mais réduit V20Gy, Coeur V30 /40 Gy, l'estomac V45 /50 cc et Estomac mur V45 /50 cc. Lorsque l'on compare le 50GY RA au 60Gy RA prévoit qu'il y avait une augmentation significative du protocole TCP, mais aussi une augmentation du paramètre de dose moyenne pour les poumons (voir le tableau 2). Il y avait une augmentation significative de la moyenne TCP (≈12) allant du 50GY 3D à l'60Gy plan RA. Comparaison 50GY 3D et 50GY RA, il y avait une augmentation statistiquement significative dans le poumon V13Gy, qui peut être expliqué par le lavage à faible dose associée à des plans de traitement de type RapidArc cependant V20Gy réduite et moyenne du poumon NTCP a été réduit de 5,1 % à 4,3%. Il y avait une diminution significative des valeurs V30 /40 Gy cardiaques. Bien que cela n'a pas entraîné une diminution significative de NTCP entre les deux méthodes de planification dans cette étude, cela concorde avec les résultats de nos travaux antérieurs sur les patients cancéreux à mi-œsophagien [12].
Déplacement du 50GY RA à le 60Gy plans RA, bien que les valeurs du PNLT pour le cœur et les poumons ont été inférieurs à ceux trouvés dans notre précédente étude sur les patients atteints de cancer de l'œsophage milieu comme on pouvait s'y attendre, il y avait encore une légère augmentation similaire dans les toxicités cardiaques et pulmonaires lors de l'utilisation la technique d'amplification [12]. Cela est également d'accord avec l'étude publiée récemment par Roeder et al. qui a livré 60Gy aux patients atteints de cancer de l'œsophage en utilisant une technique SIB et a trouvé la toxicité globale aiguë et tardive acceptable pour le poumon et le cœur [24]. Toutefois, lorsque le traitement des tumeurs de l'oesophage inférieur, il y a une complication supplémentaire d'avoir l'estomac adjacent au volume de traitement. La participation du groupe dans un essai clinique randomisé proposé enquête escalade de dose (SCOPE 2) a donc conduit à cette étude, qui est la première à étudier spécifiquement l'effet de l'escalade de dose dans les tumeurs œsophagiennes plus bas sur l'estomac en utilisant la modélisation radiobiologie. Il est reconnu que la modélisation biologique et les résultats obtenus sont extrêmement dépendants des paramètres du modèle utilisés, ainsi que la façon dont elles sont appliquées. En conséquence, nous avons utilisé deux modèles pour l'estomac et les a appliqués à la fois à la structure dans son ensemble et à l'intérieur qu'à l'extérieur du PTV. Le modèle de la paroi de l'estomac par Feng et al. [23] a été trouvée pour prédire un taux de toxicité plus élevée que pour l'ensemble de l'estomac, le plus souvent le résultat des différents points d'extrémité de saignement gastrique et l'ulcération modélisé, respectivement. contraintes Max dose de 45Gy et 60Gy ont été appliqués à l'extérieur de l'estomac (estomac-Out) et à l'intérieur (de l'estomac-In) PTV respectivement pour le 60Gy plans de RA. Résultats Le PNT pour le 60Gy RA lors de la modélisation du volume extérieur de la PTV étaient semblables à ceux des plans 3D 50GY RA et 50GY (Max NTCP de 23,0% et 23,4% pour le 60Gy RA et 50GY 3D prévoit respectivement), ce qui suggère que des augmentations de dose ne peut pas poser de risque pour plus estomac normal que la radiothérapie conformationnelle 3D (Fig. 3). Cependant, lorsque l'on considère la structure de la paroi de l'estomac dans son ensemble, il a été constaté qu'il y avait jusqu'à 20% d'augmentation de NTCP lors de l'utilisation du plan d'augmentation de la dose par rapport à la 50GY plan RA. Cette valeur pourrait toutefois être considéré comme étant le pire des scénarios, car il est reconnu que le mouvement de l'estomac et le remplissage au cours du traitement peuvent estomper les points chauds de la dose. L'analyse de toutes les données Cone Beam CT de ces patients d'accompagnement aiderait à quantifier ce mouvement mais ces données était indisponible. Toute valeur NTCP est aussi par nature calculée à partir d'un modèle qui est ouvert à l'interprétation donc ne devrait être utilisée pour donner un risque approximatif. Il est pleinement reconnu que la modélisation radiobiologique a intrinsèquement limitations qui limitent sa précision. Plus précisément dans le cas de cette étude, il y a un manque de ces deux données sur les résultats cliniques et des modèles radiobiologiques pour la toxicité de l'estomac lors de la prescription d'une dose > 50GY. Toutefois, le modèle utilisé a été jugé le plus approprié dans ce cas. L'application de la modélisation radiobiologie à l'irradiation des organes partielle est aussi un contentieux qui peuvent affecter les résultats. Cependant, le but de cette étude était de ne pas donner des valeurs définitives de la toxicité de l'estomac, mais d'enquêter et d'informer des risques relatifs potentiels impliqués dans l'escalade de dose de tumeurs esophageous inférieures à la fois dans un procès à venir et dans la pratique clinique.
Nous avons montré qu'il existe une forte corrélation en NTCP avec le volume de chevauchement entre la paroi de l'estomac à la fois PTV1 et la haute dose région PTV2. Lorsque plus de données cliniques est disponible, il peut devenir évident que la livraison sûre de la 60Gy SIB dépend de ce volume du chevauchement, ce qui pourrait être réduite en réduisant les marges de traitement pour les patients individuels en utilisant des techniques telles que 4DCT, les protocoles de maintien déclenchement et souffle . Toutefois, il a été rapporté que le mouvement inter-patients de tumeurs œsophagiennes est très variable [25] et que même l'utilisation de 4DCT peut ne pas tenir compte, même pleinement pour le mouvement d'organes entre les deux fractions [26]. Nakamura et comment aldiscuss grandes variations de volume de l'estomac peuvent avoir un effet néfaste sur l'escalade de dose dans le traitement du cancer du pancréas, malgré l'utilisation d'une technique d'apnée [27]. L'impact de la variation des gaz dans l'estomac sur la distribution de la dose doit également être envisagée. Par exemple, Kumagai et al. constaté que la dose de conformation à la CTV a été dégradé en raison du mouvement de gaz de l'intestin lors du traitement du cancer du pancréas en utilisant des faisceaux d'ions de carbone [28] et par conséquent peuvent aussi être applicables lors de l'utilisation des faisceaux de photons. Bouchard et al. ont également constaté que les variations de remplissage de l'estomac ont donné lieu à la cible d'amplification étant interrompue lors du traitement de tumeurs de la JGO-SIB avec modulation d'intensité [29]. Un mouvement à la réduction des marges de celles utilisées dans les essais SCOPE 1 et SCOPE 2, plutôt que sur une base individuelle sur la population, peut donc augmenter le risque de défaut de contrôler la maladie. Les marges utilisées dans cette enquête ont été prises à partir du protocole SCOPE 2 donc donner une approximation des résultats d'un essai à l'échelle nationale à venir, en tenant compte des erreurs inhérentes à la modélisation radiobiologie.
En ce qui concerne l'impact du remplissage de l'estomac, car il n'y avait pas d'estomac protocole de remplissage pour le procès SCOPE 1 une zone pour la poursuite des travaux serait; d'enquêter quel impact, le cas échéant, l'inclusion d'un protocole de maintien de remplissage ou de souffle aurait sur la toxicité de l'estomac et de la distribution de la dose lors du traitement de tumeurs œsophagiennes inférieurs. Cependant cela est au-delà de la portée de ce travail actuel, car cela nécessiterait soit l'incorporation d'un protocole dans un essai clinique mis à disposition pour l'analyse ou une analyse rétrospective des patients ayant subi une stratégie appropriée avant le traitement.
Un critère d'inclusion le procès SCOPE 1 était que les patients devaient avoir histologiquement confirmé le carcinome de l'oesophage avec pas plus de 2 cm d'extension de la tumeur de la muqueuse dans l'estomac. Comme ce groupe de patients est susceptible d'être inclus dans l'essai SCOPE 2, les résultats de cette étude signifient qu'il est probable qu'il soit conseillé dans le protocole de radiothérapie que ces patients soient traités avec prudence jusqu'à ce que la sécurité de cette méthode d'escalade de dose est clairement définie dans le CHAMP d'APPLICATION 2 procès.
les résultats de cette étude suggèrent également que la dose prescrite maximale pouvant être obtenue pour chaque patient peut dépendre du volume du recouvrement de l'estomac avec le volume de traitement.

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