Učinak eskalacije doze na želučanu toksičnosti prilikom liječenja niže jednjaka tumora: a radiobiological istraga

Učinak eskalacije doze na želučanu toksičnosti prilikom liječenja niže jednjaka tumora: a radiobiological istraga pregled Sažetak
Svrha pregled Korištenje radiobiological modeliranje procijeniti normalan toksičnosti tkiva, ova studija istražuje učinke eskalacije doze za istodoban chemoradiation terapija ( CRT) u donjoj trećini jednjaka tumora na želucu. pregled Načini i materijali
10 bolesnika s nižom trećem raka jednjaka su odabrani iz djelokruga 1. baze podataka (ISCRT47718479) s ciljnom volumenu planira srednje (PTV) od 348 cm 3. Originalni 3D planovi konformne (50Gy 3D) su u odnosu na novostvoreni RapidArc planovima 50Gy RA i 60Gy RA, potonji pomoću istovremenog integrirano pojačalo (SIB) korištenjem volumen boost, PTV2. u usporedbi s dozom volumena mjerenja i procjene normalne komplikacija tkiva vjerojatnosti (NTCP). pregled Rezultati
Zabilježen je značajan porast u NTCP zida želuca kada se kreće od 50Gy RA na 60Gy RA planovi (11-17%, Wilcoxonovim rank test p
= 0,01). Postojala je jaka korelacija između vrijednosti NTCP zida želuca i volumena stijenke želuca /PTV 1 i stijenke želuca /PTV2 preklapanja strukture (R pregled = 0.80 i R pregled = 0.82 respektivno) za 60Gy RA planovi. pregled Zaključak pregled Radiobiological modeliranja pokazuju da povećanje propisanu dozu kako 60Gy može biti povezana sa znatno povećanim rizikom od toksičnosti na želudac. Preporučuje se da se toksičnost želudac se pozorno pratiti kada je liječenje bolesnika s nižim trećim jednjaka tumora 60Gy.
Uvod pregled Incidencija donjih trećih jednjak tumora su u porastu u većini zapadnih populacija [1], a sve je više jasno da kemo-radioterapije (CRT) je sada valjana alternativa kirurške resekcije u liječenju oba jednjaka i gastroezofagealnog spoja (GEJ) rak [2] & [3]. Pokazano je da se kombinirani pristup rezultira znatno većim ukupne stope preživljavanja u usporedbi s bilo kemoterapijom ili radioterapijom samo [4] & [5]. Međutim, lokalni na terenu, povratak je još uvijek glavni razlog neuspjeha liječenja [6] Sljedeća definitivnog CRT, a > 75% od njih se javljaju u bruto volumen tumora (GTV) kad se isporučuje standardni doza zračenja ≈ 50Gy. Doista, lokalni recidiv također doprinosi lošiju prognozu u karcinom GEJ [3].
U teoriji, veću dozu zračenja koja se daje tumor trebalo rezultirati većom stopom lokalne kontrole. No to je samo s nedavnim tehnološki napredak u radioterapiji (RT) u planiranju i pružanju da je sposobnost da dostavi povećanu dozu na tumor, dok umanjuje dozu na normalnu, zdravu tkiva i organa u opasnosti (OAR) je moguć [7]. Pojačana kontrola tumora vjerojatnosti (TCP) stoga se može postići povećanjem standardne doze recept izvan ≈ 50Gy. Retrospektivna studija Zhang i sur. [8] otkrili da postoji značajno veći ukupno preživljenje u svojoj skupini pacijenata ako je pacijent tretiran je na visoke doze skupinu (> 51Gy) ili niska doza skupinu (< 51Gy), dok Geh et al. nađeno postoji odnos doza-odgovor između povećanja propisane doze radioterapije i patološku potpunog odgovora [9]. Bedford i sur. [10] Također je utvrdio da konformne metode ponudio potencijal rasta 5-10Gy doze isporučene na GTV do 60Gy s prihvatljivim povećanja toksičnosti.
Organima u najvećoj opasnosti kada se planira jednjaka tretman radioterapije, a za koje je najstrože doze ograničenja su najčešće primjenjuju su srce, pluća i leđne moždine. Ezofagealni slučajeva raka pa će se planirati u skladu s kombinacijom doze pokrivenosti postići volumena planiranju liječenja (PTV) i sastanku ograničenja doze za ove organe. Opseg 1 Istraživanje je pokazalo niske stope akutne i kasne toksičnosti s katodnom cijevi pomoću 4 ciklusa cisplatinom i kapecitabina, s ciklusima od tri i četiri danih istodobno s 50 Gy u 25 frakcija radioterapije [11]. Međutim, 24 tjedna neuspjeh preživljenja bez bilo značajno bolje u CRT samo krak od CRT plus cetuksimab ruci (76 · 9% (90% interval pouzdanosti 69 · 7-83 · 0) vs 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) i cetuksimab stoga neće biti prenesena u budućim kliničkim ispitivanjima. Rad u ovu grupu u sklopu priprema za predstojeće PODRUČJE 2 suđenja [12] pokazalo je da dozom povećanja do 62.5Gy sredinom jednjaka pacijenata je izvedivo, uz dodatnu dozu mogli biti isporučen bez prekoračenja ograničenja veslo doze u 75% bolesnika. Međutim, eskalacija doze još nije studirao u nižim jednjaka, kada se doda blizina relativno radiosensitive želucu pruža dodatni izazov planiranje [13]. Sa ulogom eskalacije radioterapija doze kao prioritet istraživanja [14] za poboljšanje rezultata, važno je kvantificirati povećan rizik da bi to moglo predstavljati u mjestima kao što su niži jednjak gdje kliničkih dokaza o dozi toksičnosti korelacije za susjedne organe ( kao što su želudac) nedostaje. Ova studija planiranje stoga ima za cilj istražiti izvedivost donjeg jednjaka eskalacije doze s naglaskom na toksičnost u želucu.
Načini i materijali
10 bolesnika s tumorima u donjoj zoni (centru tumora na 32-40 cm od natrag zuba izmjerene putem endoskopske ultrazvuka (EUS)) su slučajnim odabirom iz obje ruke na opseg 1. bazu podataka i njihove klasifikacije kao niže tumora regije potvrdio vizualno. SCOPE1 je etički odobren od strane Etičkog povjerenstva za istraživanje za Wales i ima odobrenje od lijekova i zdravstvene zaštite proizvoda Regulatorne agencije koje će se provoditi u Velikoj Britaniji. Podskup je imao niz ciljanih planiranje volumena (PTV1) od 219 do 484 cm 3 i srednja zapremina 348 cm 3, sličnu onoj u cjelokupnom opsegu 1. skupini (znači 327 cm 3 ). U GTVs i vesala navedene kao po protokolu SCOPE su ponovno koristiti.
PTV 1 se uzgaja dodavanjem 1 cm isotropcially volumenu kliničkog liječenja (CTV), sama uzgaja dodavanjem 1 cm radijalno i 2 cm superiorno i inferiorno ( duž osi jednjaka) na GTV i mogu uključivati ​​želučane sluznice kod donje granice. Za potrebe ove specifične studije i korištenje istovremeni integrirani poticaj (SIB) tehnika za eskalaciju doze, dodatni objekti također su stvorili. PTV2 (volumen boost) stvorena je za dozu eskalirao planova dodavanjem izotropni 0,5 cm margina na GTV, uz potporu istraživanju Hawkins i sur. [15] i odražava tehniku ​​u opsegu 2 suđenje gdje marže neće biti prilagođena ovisno o položaju tumora [12]. Protokol se nije obraćao punjenje želuca ili bilo kojoj dozi ograničenja za tog organa posebno. Nije bilo ograničenja ili protokol koji se odnose na punjenje stanje želuca na suđenju PODRUČJE 1 i samim time i za pacijente u ovoj studiji. Želudac je oblikovana kao (a) cijeli organa i (b) stijenke želuca. Volumen želuca je zid bio generiran stvarajući prsten kao strukturu koja obuhvaća vanjsku 5 mm cijelog želuca obris. Ovo je pokazano da se dobije zadovoljavajuće približenje debljine stijenke želuca [16] & [17]. Osim toga, želudac i želuca zidne strukture su podijeljeni u količini koja je bila u PTV1 (želudac-In i StomachWall-in) i izvan PTV1 (Želudac-Out i StomachWall-out). Posebni ograničenja doze su dane za svaku za SIB planova (Tablica 1) temelji se na preporukama Kvantitativne analize normalnog tkiva djelovati u klinici (QUANTEC) papir za volumen doze učinaka u želucu i tankom crijevu [18]. SIB doza 60Gy u 25 frakcija smatra se klinički značajna te se poduzimaju prema naprijed u tekućoj potencijalnom eskalacije doze suđenje (opseg 2) .table 1 doza ograničenja za radioterapiju planova
na dozu ograničenjima

ograničenja doza-volume
PTV1 (50 Gy) pregled V95% (47,5 Gy) > 95% pregled Dmax (0,1 cc) < 107% (53,5 Gy) pregled PTV2 (60 Gy) pregled V95% (57 Gy) > 95% pregled Dmax (0,1 cc) < 107% (64,2 Gy) pregled pluća
Srednje dozu < 20 Gy pregled V20Gy < 25% pregled srca
Srednje dozu < 25 Gy pregled V30Gy < 45% a pregled V40Gy < 30% b pregled CordPRV pregled Dmax (0,1 cc) < 40 Gy (45 Gy dozvoljeno) pregled, jetra pregled V30Gy < 60% pregled pojedinačnih bubrega
V20Gy < 25% pregled StomachInc
Max dozu < 60Gy pregled StomachOutc
Max dozu < 45Gy pregled aApplies samo na 50GyRA i 60GyRA planira
bApplies samo 50Gy3D planira
cApplies samo 60GyRA planira pregled Sve planiranje terapije je provedeno u Eclipse verziji 10 (Varian, Palo Alto CA). Izvornog 3D planovi konformne uvezeno DICOM formatu, a doze preračunat pomoću AAA algoritam s rešetkom od 2,5 mm. RapidArc (RA) planovi su uporabom 2 lukove od 360 0, kazaljke na satu i suprotno od kazaljke na satu sa rotacijom kolimatora od ± 10 0. U 50Gy 3D konformne planovi (50Gy 3D) su tada u odnosu na 50Gy RapidArc planova (50Gy RA) i planova s ​​dodatnim istovremeno integrirani pojačanje 60Gy na PTV2 (60Gy RA) (vidi sl. 1). Doze ograničenja su prikazani u Tablici 1 i dodatne mjerne dozi volumena izračunate su za svaku strukturu (Tablica 2). Pacijent 6 prvobitno planirano korištenje 50Gy RA stoga 50Gy 3D plan nije izrađen u ovom slučaju. Sl. 1 a 50Gy3D plan s GTV, PTV i želuca obris. b 50GyRA plan s GTV, PTV i želuca obris. c 60GyRA plan s GTV, PTV2, PTV i želuca obris. Obrisi: GTV- isprekidane narančaste, PTV- isprekidane crvene, PTV2- isprekidane plava, Stomach- isprekidana zelena pregled Tablica 2 dozom metrike volumena za sve radioterapiju planova
Usporedba doza volumena mjernih podataka, TCP i NTCP vrijednosti pregled
50Gy3D
50GyRA
60GyRA
Wilcoxonovim-rank test
Medijan (raspon) pregled
Srednje (raspon)
Medijan (raspon)
50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
PTV1
V95% pregled 98,2 (96,0-100) pregled, 99,1 (95,2-100) pregled, 97,0 (95,0-98,2) pregled, Z = 0,53 (p pregled = 0,57) pregled, Z = 1,07 (p pregled = 0,28) pregled, Z = 1,36 (p pregled = 0,17) pregled PTV2 (GTV + 0,5 cm) pregled V95%
95,1 (92,4-97,4) pregled, TCP (%) Geh
38,7 (37,5-41,1) pregled, 37,8 (37,5-38,7) pregled 50.9 (50,7-51,4) pregled, Z = 2,11 (p pregled = 0,04) pregled, Z = 2,67 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,81 (p pregled = 0,01) pregled pluća
Srednje dozu (Gy)
9,8 (6,0-11,1 ) pregled, 10,2 (5,8-14,3)
10,7 (6,4-15,2) pregled, Z = 1,78 (p pregled = 0,07) pregled, Z = 2,40 (p pregled = 0,02)
Z = 2,80 (p pregled = 0,01) pregled V13Gy (%) pregled, 26,8 (20,0-35,9) pregled, 32,8 (15,1-51,6) pregled, 34,4 (18,0-54,2)
Z = 2,19 (p pregled = 0,03) pregled, Z = 2,55 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,09 (p pregled = 0,04) pregled V20Gy (%) pregled 19,7 (12,3-24,3) pregled, 11,3 (4,6-17,4) pregled, 15,6 (6,5-23,4) pregled, Z = 2,55 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 1,72 (p pregled = 0,09) pregled, Z = 2,81 (p pregled = 0,01)
NTCP (%) De Jaeger
5.1 (1.9-6.0)
4.3 (2.8-8.0)
4,7 (3,1-9,0) pregled, Z = 1,49 (p pregled = 0,14) pregled, Z = 2,09 (p pregled = 0,04) pregled, Z = 2,80 (p = pregled 0,01) pregled srca
Srednje dozu (Gy)
26.8 (13.9-31.2)
21.2 (14.6-23.6)
20.2 (16.4-23.2)
Z = 1,68 (p pregled = 0,09) pregled, Z = 1,58 (p pregled = 0,11) pregled, Z = 0,15 (p pregled = 0,88) pregled V30Gy (%) pregled, 55,1 (9,7 -67,9)
17,2 (8,2-25,3) pregled, 18,7 (10,3-22,6) pregled, Z = 2,67 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,55 (p pregled = 0,01 ) pregled, Z = 0,87 (p pregled = 0,39) pregled V40Gy (%) pregled, 16,2 (5,9-24,5) pregled, 10,1 (4,5-14,8) pregled, 10,6 (5,6-13,6) pregled, Z = 2,67 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,67 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 1,58 (p pregled = 0,11)
NTCP ( %) Gagliardi
8,9 (3.1-12.8)
4,9 (2.2-7.3)
6.1 (2.9-7.9)
Z = 1,90 (p pregled = 0,06) pregled, Z = 1,38 (p pregled = 0,17) pregled, Z = 2,80 (p pregled = 0,01)
Želudac
Srednje dozu (Gy)
29.8 (5.5-44.2)
24,1 (5,4-40,4)
23 (6.5-36.1)
Z = 1,17 (p
= .24)
Z = 0,97 (p pregled = 0,33)
Z = 1,60 (p pregled = 0,11) pregled, Max doza (Gy) pregled, 52,6 (49,6-53,4) pregled, 51,9 (42,4-52,9) pregled, 60,9 (51,6-61,6) pregled, Z = 0,83 (p pregled = 0,41) pregled, Z = 2,61 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,81 (p pregled = 0,01) pregled V45 (cc) pregled 47.3 (7,3-80,4) pregled 32.8 (0-49,8) pregled, 34,3 (5,4-25,4) pregled, Z = 2,60 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,50 (p = pregled 0,01) pregled, Z = 0,36 (p pregled = 0,72) pregled V50 (cc) pregled 31.5 (0-23,4) pregled 17.7 (0-14,8) pregled 21.4 (2.2- 19.2) pregled, Z = 2,31 (p pregled = 0,02) pregled, Z = 1,78 (p pregled = 0,07) pregled, Z = 1,27 (p pregled = 0,20) pregled StomachIn max dozu (Gy)
52.6 (49.6-53.4)
51.9 (42.4-52.9)
60.9 (51.6-61.6)
Z = 0,77 (p
= .44)
Z = 2,61 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,81 (p pregled = 0,01) pregled StomachOut max doza (Gy) pregled, 51,4 (49,4-53,1) 44,4 pregled (36,6-43,6) pregled, 44,8 (42,3-46,1) pregled, Z = 1,76 (p pregled = 0,07) pregled, Z = 1,79 (p pregled = 0,07) pregled, Z = 0,14 (p pregled = 0,88)
NTCP (%) Burman
0,6 (0-2,5)
0,2 (0-1.3)
0,3 (0-3.4)
Z = 2,38 (p pregled = 0,02) pregled, Z = 0,35 (p pregled = 0,73) pregled, Z = 2,03 (p pregled = 0,04)
želuca zid pregled Srednja doza ( Gy)
29,5 (8.2-42.6)
22,9 (7.9-38.7)
22.4 (9.1-35.0)
Z = 0,97 (p pregled = 0,33)
Z = 0,76 (p pregled = 0,45) pregled, Z = 0,87 (p pregled = 0,39) pregled, Max doza (Gy) pregled, 52,6 (49,6-53,4) pregled, 51,9 (43,4-52,9) pregled, 61 (51,6-61,6) pregled, Z = 0,77 (p pregled = 0,44) pregled, Z = 2,55 (p pregled = 0,01) pregled, Z = 2,81 (p pregled = 0,01) pregled V45 (cc)
28 (6,2-39,9)
17,9 (0-26.9)
17.9 (5.4-25.4)
Z = 2,19 (p = pregled 0,03) pregled, Z = 2,19 (p pregled = 0,03) pregled, Z = 0,46 (p pregled = 0,65) pregled V50 (cc) pregled 15.8 (0-23,4)
9.1 (0-14,8)
9,2 (2,2-19,2) pregled, Z = 2,31 (p pregled = 0,02) pregled, Z = 1,48 (p pregled = 0,14) pregled Z = 1,28 (p pregled = 0,20)
NTCP (%) Feng pregled 17,4 (3,5-24,9) pregled, 11,1 (3,6-18,9) pregled, 17,5 (3,2-39,4) pregled Z = 1,72 (p pregled = 0,09) pregled, Z = 1,99 (p pregled = 0,05) pregled, Z = 2,70 (p pregled = 0,01) pregled kabel PRV pregled Dmax 0,1 cc (Gy) pregled, 36,9 (16,1-41,3) pregled, 31,1 (26,2-44,1) pregled, 34,9 (28,4-39,6) pregled, Z = 0,47 (p pregled = 0,64)
Z = 0,18 (p pregled = 0,86) pregled, Z = 1,67 (p pregled = 0,10) pregled Radiobiological modeliranje TCP je provedena pomoću parametara izvedena Geh et al. [9]. To multivarijatne logističke regresije je model na temelju podataka iz 26 pre-operativna CRT suđenja u raka jednjaka i smatralo dobar predstavnik PODRUČJE 1 bolesnika skupini. TCP modeliranje je izvršio bin kap u Microsoft Excelu korištenja i parametri po Geh et al. naći u izvornom radu [9]. Diferencijalni doza-volume histogrami (DVH) za svaku strukturu izračunate su na CERR korištenje MATLAB skripte je razvijen u kući [19] Prije nego se pretvaraju u odnosu DVHS u Microsoft Excelu. TCP je izračunata kao: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\ ^ (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\ (z)} $$ gdje je Z = A 0 + a 1 ukupna doza RT + a 2 ukupna doza RT × dozi po djelić + a 3 trajanju + a 4 godine + a 5 doza 5FU + a 6 doza cisplatina. Α /β je 4.9Gy.Normal komplikacija tkiva vjerojatnosti (NTCP) modeliranje provodi se u modulu Eclipse biološka ispitivanja pomoću punog volumena srca model Gagliardi et al. [20] i za pluća pomoću modela parametara iz De Jaeger et al. [21], koji predviđa pneumonitis zračenja (RP) od stupanj 2 ili više. NTCP modeli za želudac stoga su ograničeni modeliranje je provedena pomoću onih ocjenjuje kao najrelevantniji. Cijeli Želudac je modeliran pomoću parametara izvedena Burman et al. [22] s krajnja točka bude ulceracija, dok su u trbuhu zid parametri izvedeni Feng et al. [23], modeliranje vjerojatnosti ≥3 razreda želučanog krvarenja pregled. Podaci su analizirani pomoću SPSS statistički paket verzija 20.0.0 (IBM), a rezultati su prikazani kao medijan (raspon) vrijednosti. Oba z-score i P pregled -Values ​​su izračunati.

• Metastaziranje osteosarkom na želucu su klinički vidljivo hematemeza: slučaj report
• Manje česte sluznice metastaze do stomach