Effekten av doseøkning på gastrisk toksisitet ved behandling av nedre øsofagus svulster: en strålebiologisk investigation

effekten av doseøkning på gastrisk toksisitet ved behandling av nedre øsofagus svulster: en strålebiologisk undersøkelse
Abstract
Formål
Bruke strålebiologisk modellering for å estimere normalt vev toksisitet, undersøker denne studien effekten av doseøkning for samtidig chemoradiation terapi (CRT) i nedre tredje øsofagus svulster på magen.
Metoder og materialer
10 pasienter med lavere tredje spiserørskreft ble valgt fra OMFANG 1 database (ISCRT47718479) med en gjennomsnittlig planlegging målvolum (PTV) på 348 cm 3. De opprinnelige 3D-konforme planer (50Gy 3D) ble sammenlignet med nyopprettede RapidArc planer 50Gy RA og 60Gy RA, sistnevnte ved hjelp av en samtidig integrert boost (SIB) teknikk som bruker en boost volum, PTV2. Dose-volum beregninger og estimater av normalt vev komplikasjon sannsynlighet (NTCP) ble sammenlignet.
Resultater
Det var en betydelig økning i NTCP av magesekken når du flytter fra 50Gy RA til 60Gy RA planer (11-17%, signert Wilcoxon rank test, p
= 0,01). Det var en sterk korrelasjon mellom de NTCP verdiene av veggen i magesekken og volumet av magesekken /PTV 1 og veggen i magesekken /PTV2 overlappende strukturer (R
= 0,80 og R
= 0,82 henholdsvis) for 60Gy RA planer.
Konklusjon
strålebiologisk modellering tyder på at økende foreskrevet dose til 60Gy kan være forbundet med en betydelig økt risiko for toksisitet til magen. Det anbefales at mage toksisitet overvåkes nøye ved behandling av pasienter med lavere tredje øsofagus svulster med 60Gy.
Innledning
Forekomsten av lavere tredjespiserøret svulster er økende i de fleste vestlige populasjoner [1], og det blir stadig klarere at chemo-strålebehandling (CRT) er nå et gyldig alternativ til kirurgisk reseksjon i behandlingen av både i spiserøret og gastroøsofageal krysset (GEJ) kreft [2] & [3]. Det har vist seg at en kombinert tilnærming resulterer i en betydelig høyere samlet overlevelse sammenlignet med hver kjemoterapi eller radioterapi alene [4] & [5]. Imidlertid er lokale i feltet tilbakefall fortsatt den viktigste grunnen for behandlingssvikt [6] følgende definitive CRT, med > 75% av disse skjer innenfor brutto tumor volum (GTV) når standarden stråledose på ≈ 50Gy er levert. Faktisk, lokalt tilbakefall bidrar også til en dårligere prognose i GEJ karsinom [3].
I teorien vil en høyere stråledose levert til svulsten bør resultere i høyere lokal kontroll hastighet. Men det er bare med de siste teknologiske fremskritt innen strålebehandling (RT) planlegging og leverings at evnen til å levere økt dose til svulsten samtidig minimere dose til normalt, friskt vev og organer i fare (OAR) blir mulig [7]. Økt tumorkontroll sannsynlighet (TCP) bør derfor være oppnåelig ved å øke standarddosen resept utover ≈ 50Gy. En retrospektiv studie av Zhang et al. [8] fant at det var signifikant høyere total overlevelse i sin pasient kullet om pasienten ble behandlet i en høy dose (> 51Gy) eller en lav dose (< 51Gy), mens Geh et al. fant at det var en dose-respons sammenheng mellom økende skrevet strålebehandling dose og patologisk komplett respons [9]. Bedford et al. [10] fant også at konforme teknikker tilbudt potensialet for en 5-10Gy doseøkning levert til GTV opp til 60Gy med akseptable økning i toksisitet.
Organene mest utsatt når du planlegger øsofageal strålebehandling, og der de fleste strenge begrensninger dose er vanligvis anvendt er hjertet, lungene og ryggmargen. Spiserørskreft tilfeller vil derfor bli planlagt i henhold til en kombinasjon av den oppnåelige dose dekning av plan- behandlingsvolumet (PTV) og møtet av dosebegrensninger for disse organene. Omfanget en studie har vist lave priser av akutt og sen toksisitet med CRT med 4 sykluser med cisplatin og kapecitabin, med sykluser tre og fire er gitt samtidig med 50 Gy i 25 fraksjoner av strålebehandling [11]. Men den 24 uken svikt overlevelse var betydelig bedre i CRT bare arm enn CRT pluss cetuximab arm (76 · 9% (90% konfidensintervall 69 · 7-83 · 0) vs 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) og cetuximab vil derfor ikke bli videreført i fremtidige kliniske studier. Arbeidet med denne gruppen i forberedelsene til den kommende OMFANG to prøve [12] har vist at doseøkning til 62.5Gy i midten av øsofagus pasienter er gjennomførbart, med den ekstra dose i stand til å bli levert uten å overskride dosebegrensninger åre i 75% av pasientene. Men doseøkning har ennå ikke blitt studert i nedre øsofagus kreft, da den ekstra nærhet av den relativt radiosensitive magen gir en ekstra planlegging utfordring [13]. Med rollen som strålebehandling doseøkning identifisert som forsknings prioritet [14] for å forbedre resultater, er det viktig å kvantifisere økt risiko for at dette kan utgjøre i områder som nedre spiserør hvor klinisk dokumentasjon for dose-toksisitet korrelasjon for tilstøtende organer ( slik som mage) mangler. Dette planlegging Studien tar derfor sikte på å undersøke mulighetene for lavere spiserørsdoseøkning med fokus på giftighet for magen.
Metoder og materialer
10 pasienter med svulster i nedre region (sentrum av svulst på 32-40 cm fra iden av tennene målt via Endoskopisk ultralyd (EUS)) ble valgt tilfeldig fra begge armene av OMFANG en database og deres klassifisering som lavere regionens svulster bekreftet visuelt. SCOPE1 er etisk godkjent av forskningsetiske komité for Wales og har godkjenning fra Legemidler og helsetjeneste Product Regulatory Agency å bli gjennomført i Storbritannia. Delmengden hadde en rekke planlegging target volumer (PTV1) fra 219 til 484 cm 3 og et midlere volum på 348 cm 3, lik den til hele omfanget en kohort (gjennomsnittlig 327 cm 3 ). De GTVs og årer skissert som per OMFANG protokollen ble gjenbrukt.
PTV en er vokst ved å legge til 1 cm isotropcially til klinisk behandling volum (CTV), selv vokst ved å legge til 1 cm radialt og 2 cm overlegent og inferiorly ( langs aksen av spiserøret) til GTV, og kan omfatte mageslimhinnene ved den nedre grense. For hensikten med denne spesifikke studien og bruken av den samtidige integrerte boost (SIB) teknikk for doseøkning, ble ytterligere strukturer også opprettet. En PTV2 (boost volum) ble opprettet for dosen eskalerte planer ved å legge til et isotropt 0,5 cm margin til GTV, støttet av en studie av Hawkins et al. [15], og som reflekterer den teknikk i omfang to prøve hvor marginene ikke vil bli justert avhengig av tumor-posisjon [12]. Protokollen tok ikke opp magen fylling eller eventuelle dosebegrensninger for det organ spesifikt. Det var ingen begrensninger eller protokollen om fylling tilstanden i magen i OMFANG en rettssak og dermed for pasientene i denne studien. Magen ble kontur som (a) hele organet og (b) magesekken. Veggen i magesekken volumet ble generert ved å skape en ringlignende konstruksjon som omfatter den ytre 5 mm av hele magen omriss. Dette har vist seg å gi en tilfredsstillende tilnærming av mageveggtykkelse [16] & [17]. I tillegg ble magen og mageveggkonstruksjoner delt inn volumet som var innenfor PTV1 (mage-In og StomachWall-In) og utenfor PTV1 (mage-Out og StomachWall-Out). Spesifikke dosebegrensninger ble gitt for hver for SIB planer (tabell 1) basert på anbefalinger fra den kvantitative analyser av normalt vev Effekter i klinikken (Quantec) papir for dose volumeffekter i magesekken og tynntarmen [18]. En SIB dose 60Gy i 25 fraksjoner ble ansett å være av klinisk betydning og blir tatt frem i en pågående prospektiv doseøkning prøve (Scope 2) .table en Dose begrensninger for strålebehandling planer
Dose Begrensninger

Dose-volum begrensninger
PTV1 (50 Gy)
V95% (47,5 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cm) < 107% (53,5 Gy)
PTV2 (60 Gy)
V95% (57 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cm) < 107% (64,2 Gy)
Lung
Mean dose < 20 Gy
V20Gy < 25%
hjertet
Mean dose < 25 Gy
V30Gy < 45% en
V40Gy < 30% b
CordPRV
Dmax (0,1 cm) < 40 Gy (45 Gy tillatt)
Liver
V30Gy < 60%
Individuelle Nyrer
V20Gy < 25%
StomachInc
Max dose < 60Gy
StomachOutc
Max dose < 45Gy
aApplies bare til 50GyRA og 60GyRA planer
bApplies bare å 50Gy3D planer
cApplies bare å 60GyRA planer
All behandling planlegging ble gjennomført i Eclipse versjon 10 (Varian, Palo Alto CA). Den originale 3D-konforme planene ble importert i DICOM-format og dosene omregnes med AAA-algoritmen med en 2,5 mm rutenett. RapidArc (RA) planer ble generert ved hjelp av 2 buer av 360 0, klokken og mot klokken med en kollimator rotasjon på ± 10 0. De 50Gy 3D-konforme planer (50Gy 3D) ble deretter sammenlignet med 50Gy RapidArc planer (50Gy RA) og planer med en ekstra samtidig integrert boost av 60Gy å PTV2 (60Gy RA) (Se Fig. 1). Dose begrensninger er angitt i tabell 1 og ytterligere dose-volum verdier ble beregnet for hver struktur (tabell 2). Pasient 6 var opprinnelig planlagt å bruke 50Gy RA derfor en 50Gy 3D plan ble ikke opprettet i dette tilfellet. Fig. 1 et 50Gy3D plan med GTV, PTV og mage disposisjon. b 50GyRA plan med GTV, PTV og mage disposisjon. c 60GyRA plan med GTV, PTV2, PTV og mage disposisjon. Skisserer: GTV- stiplet oransje, PTV- stiplet rød, PTV2- stiplede blå, mage- stiplet grønn
Tabell 2 Dosevolumberegninger for alle strålebehandling planer Host Sammenligning av dose-volum beregninger, TCP og NTCP verdier

50Gy3D
50GyRA
60GyRA
Wilcoxon signed-rank test
Median (spredning)

Median (spredning)
Median (spredning)
50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
PTV1
V95%
98,2 (96,0 til 100)
99,1 (95,2 til 100)
97,0 (95,0 til 98,2)
Z = 0,53 (p
= 0,57)
Z = 1,07 (p
= 0,28)
Z = 1,36 (p
= 0,17)
PTV2 (GTV + 0,5 cm)
V95%
95,1 (92,4 til 97,4)
TCP (%) Geh
38,7 (37,5 til 41,1)
37,8 (37,5 til 38,7)
50,9 (50,7 til 51,4)
Z = 2,11 (p
= 0,04)
Z = 2,67 (p
= 0,01)
Z = 2,81 (p
= 0,01)
Lung
Gjennomsnittlig dose (Gy)
9,8 (6,0 til 11,1 )
10,2 (5,8 til 14,3)
10,7 (6,4 til 15,2)
Z = 1,78 (p
= 0,07)
Z = 2,40 (p
= 0,02)
Z = 2,80 (p
= 0,01)
V13Gy (%)
26,8 (20,0 til 35,9)
32,8 (15,1 til 51,6)
34,4 (18,0 til 54,2)
Z = 2,19 (p
= 0,03)
Z = 2,55 (p
= 0,01)
Z = 2,09 (p
= 0,04)
V20Gy (%)
19,7 (12,3 til 24,3)
11,3 (4,6 til 17,4)
15,6 (6,5 til 23,4)
Z = 2,55 (p
= 0,01)
Z = 1,72 (p
= 0,09)
Z = 2,81 (p
= 0,01)
NTCP (%) De Jaeger
5,1 (1,9 til 6,0)
4,3 (2,8 til 8,0)
4,7 (3,1 til 9,0)
Z = 1,49 (p
= 0,14)
Z = 2,09 (p
= 0,04)
Z = 2,80 (p
= 0,01)
hjertet
Gjennomsnittlig dose (Gy)
26,8 (13,9 til 31,2)
21,2 (14,6 til 23,6)
20,2 (16,4 til 23,2)
Z = 1,68 (p
= 0,09)
Z = 1,58 (p
= 0,11)
Z = 0,15 (p
= 0,88)
V30Gy (%)
55.1 (9.7 -67,9)
17,2 (8,2 til 25,3)
18,7 (10,3 til 22,6)
Z = 2,67 (p
= 0,01)
Z = 2,55 (p
= 0,01 )
Z = 0,87 (p
= 0,39)
V40Gy (%)
16,2 (5,9 til 24,5)
10,1 (4,5 til 14,8)
10,6 (5,6 til 13,6)
Z = 2,67 (p
= 0,01)
Z = 2,67 (p
= 0,01)
Z = 1,58 (p
= 0,11)
NTCP ( %) Gagliardi
8.9 (03.01 til 12.08)
4.9 (2.2 til 7.3)
6.1 (2.9 til 7.9)
Z = 1,90 (p
= 0,06)
Z = 1,38 (p
= 0,17)
Z = 2,80 (p
= 0,01)
magen
Gjennomsnittlig dose (Gy)
29,8 (5,5 til 44,2)
24,1 (5,4 til 40,4)
23 (6,5 til 36,1)
Z = 1,17 (p
= 0,24)
Z = 0,97 (p
= 0,33)
Z = 1,60 (p
= 0,11)
Max dose (Gy)
52,6 (49,6 til 53,4)
51,9 (42,4 til 52,9)
60,9 (51,6 til 61,6)
Z = 0,83 (p
= 0,41)
Z = 2,61 (p
= 0,01)
Z = 2,81 (p
= 0,01)
V45 (cc)
47,3 (7,3 til 80,4)
32,8 (0 til 49,8)
34,3 (5,4 til 25,4)
Z = 2,60 (p
= 0,01)
Z = 2,50 (p
= 0,01)
Z = 0,36 (p
= 0,72)
V50 (cc)
31,5 (0 til 23,4)
17,7 (0 til 14,8)
21,4 (2.2- 19.2)
Z = 2,31 (p
= 0,02)
Z = 1,78 (p
= 0,07)
Z = 1,27 (p
= 0,20)
StomachIn max dose (Gy)
52,6 (49,6 til 53,4)
51,9 (42,4 til 52,9)
60,9 (51,6 til 61,6)
Z = 0,77 (p
= 0,44)
Z = 2,61 (p
= 0,01)
Z = 2,81 (p
= 0,01)
StomachOut max dose (Gy)
51,4 (49,4 til 53,1)
44,4 (36,6 til 43,6)
44,8 (42,3 til 46,1)
Z = 1,76 (p
= 0,07)
Z = 1,79 (p
= 0,07)
Z = 0,14 (p
= 0,88)
NTCP (%) Burman
0,6 (0-2,5)
0.2 (0 til 1,3)
0,3 (0 til 3,4)
Z = 2,38 (p
= 0,02)
Z = 0,35 (p
= 0,73)
Z = 2,03 (p
= 0,04)
magesekken
Mean dose ( Gy)
29,5 (8,2 til 42,6)
22,9 (7,9 til 38,7)
22,4 (9,1 til 35,0)
Z = 0,97 (p
= 0,33)
Z = 0,76 (p
= 0,45)
Z = 0,87 (p
= 0,39)
Max dose (Gy)
52,6 (49,6 til 53,4)
51,9 (43,4 til 52,9)
61 (51,6 til 61,6)
Z = 0,77 (p
= 0,44)
Z = 2,55 (p
= 0,01)
Z = 2,81 (p
= 0,01)
V45 (cc)
28 (6,2 til 39,9)
17,9 (0 til 26,9)
17,9 (5,4 til 25,4)
Z = 2,19 (p
= 0,03)
Z = 2,19 (p
= 0,03)
Z = 0,46 (p
= 0,65)
V50 (cc)
15,8 (0 til 23,4)
9.1 (0 til 14,8)
9,2 (2,2 til 19,2)
Z = 2,31 (p
= 0,02)
Z = 1,48 (p
= 0,14)
Z = 1,28 (p
= 0,20)
NTCP (%) Feng
17,4 (3,5 til 24,9)
11,1 (3,6 til 18,9)
17,5 (3,2 til 39,4)
Z = 1,72 (p
= 0,09)
Z = 1,99 (p
= 0,05)
Z = 2,70 (p
= 0,01)
Cord PRV
Dmax 0.1 cc (Gy)
36,9 (16,1 til 41,3)
31,1 (26,2 til 44,1)
34,9 (28,4 til 39,6)
Z = 0,47 (p
= 0,64)
Z = 0,18 (p
= 0,86)
Z = 1,67 (p
= 0,10)
strålebiologisk modellering av TCP ble foretatt ved hjelp av parametrene som oppebæres av Geh et al. [9]. Dette multivariat logistikk regresjonsmodell ble bygget ved hjelp av data fra 26 preoperative CRT forsøk i spiserørskreft og ble ansett som en god representant for OMFANG en pasient kohort. TCP modellering ble foretatt bin-messig i Microsoft Excel ved hjelp og parametere av Geh et al. befinner seg i sin opprinnelige papir [9]. Differensial dose-volum histogram (DVH) for hver struktur ble beregnet i CERR utnytte Matlab skript utviklet in-house [19] før de blir konvertert til relative DVHS i Microsoft Excel. TCP ble beregnet som: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\; (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\; (z)} $$ hvor z = a 0 + en en total RT dose + en 2 totalt RT dose × dose per fraksjon + en 3 varighet + en 4 år + en 5 5FU dose + en 6 cisplatin dose. Den α /β ble 4.9Gy.Normal vev komplikasjon sannsynlighet (NTCP) modellering ble gjennomført i Eclipse Biological Evaluation modul med hele hjertet volum modell av Gagliardi et al. [20] og for lungene ved hjelp av modellparametrene fra De Jaeger et al. [21], som spår en stråling pneumonitt (RP) av grad 2 eller høyere. NTCP modeller for maven er begrenset derfor modellering ble utført ved anvendelse av de som er bedømt til å være mest relevant. Hele magen ble modellert ved hjelp av parametre avledet av Burman et al. [22] med endepunktet blir sårdannelse, mens magesekken parametre ble utledet av Feng et al. [23], modellering sannsynligheten for ≥3 klasse mage blødning.
Data ble analysert ved hjelp av SPSS statistikk pakke versjon 20.0.0 (IBM), og resultatene er rapportert som median (spredning) verdier. Både Z-score og P
-verdiene ble beregnet.
Resultater
Tabell 2 rapporter dose-volum beregninger og resultatene av den Wilcoxon signert rank test for alle strålebehandling planer. Tilstrekkelig måldose dekningen var mulig for alle pasientene i alle behandlingsformer når de vurderer dekningen av PTV1 (tabell 2). 4 pasienter ikke klarte å møte minimumsdekning av PTV2 med minimum dekning er 92,4%. Alle OAR dose for hjerte og lunge ble oppfylt for alle pasienter for alle behandlingsplaner. 6 pasienter ikke klarte å møte magen-In begrensning og en ikke klarte å møte magen-Out begrensning for 60Gy RA planer. Alle andre dosebegrensninger i tabell 1 ble oppfylt.
Det var en gjennomsnittlig reduksjon 1,0% (-3,0%, 0,6%) i TCP fra 50Gy 3D til 50Gy RA planer, en gjennomsnittlig økning på 12,0% (9,9%, 13,6%) i TCP fra 50Gy 3D planer til 60Gy RA planer og en gjennomsnittlig økning på 13,0% (12,4%, 13,4%) i TCP fra 50Gy RA planer til 60Gy RA planer. For NTCP var det en gjennomsnittlig reduksjon på 3,4% (-6,3%, 0%) for hjertet fra 50Gy 3D til 50Gy RA planer, en gjennomsnittlig reduksjon på 2,2% (-4,9%, 2,0% ) fra 50Gy 3D til 60Gy RA planer og en gjennomsnittlig økning på 1,2% (0,5%, 2,0%) i NTCP for hjertet fra 50Gy RA til 60Gy RA planer . For lunge var det en gjennomsnittlig økning på 0,4% (-0,8%, 2,2%) i NTCP fra 50Gy 3D til 50Gy RA planer, en gjennomsnittlig økning på 1,0% (-0,6%, 3,2%) fra 50Gy 3D til 60Gy RA, og en gjennomsnittlig økning på 0,6% (0,1%, 1,2%) fra 50Gy RA til 60Gy RA planer.
for magen og veggen i magesekken variasjonen i NTCP mellom pasienter var betydelig. Pasienter 1, 2, 6 & 8 alle hadde magen NTCP verdier < 0,03% for alle behandlingsplaner, mens den største verdien var 3,4% for en pasient planlagt å bruke 60Gy RA teknikk. Magesekken modell som modellerer et annet endepunkt, viste betydelig større absolutte verdier av NTCP, den største er 39,4% for en pasient som ble behandlet med den 60Gy RA plan. Over hele studien, var det en gjennomsnittlig reduksjon i magesekken NTCP på 3,1% (-6,5, 0%) fra 50Gy 3D planer til 50Gy RA planer, en gjennomsnittlig økning på 5,9% (-4,7 , 18,7%) i NTCP fra 50Gy 3D til 60Gy RA planer og en gjennomsnittlig økning på 8,2% (-0,4, 21,3%) i NTCP fra 50Gy RA til 60Gy RA planer (NTCP verdier se fig. 2). Fig. 2 NTCP for hele veggen i magesekken for 50Gy3D, 50Gy3D og 60GyRA strålebehandling planene
Når NTCP modelleringen er begrenset til volumet utenfor boost volum (PTV2), var det generelt en mindre forskjell mellom de NTCP verdier mellom planene. I dette tilfelle var det en gjennomsnittlig reduksjon på 3,4% (-7,4%, 0,3%) fra 50Gy 3D til 50Gy RA planer, en gjennomsnittlig reduksjon på 0,9% (-4,7%, 1,0%) i NTCP fra 50Gy 3D til 60Gy RA planer, og en gjennomsnittlig økning på 2,3% (-0,4%, 6,9%) i NTCP fra 50Gy RA til 60Gy RA planer ( fig. 3). Fig. 3 NTCP for magesekken minus PTV2 for 50Gy3D, 50Gy3D og 60GyRA strålebehandling planer
Tabell 3 viser Pearson korrelasjonskoeffisientene mellom magen og magesekken volumer og tilhørende doseberegninger. Det kan sees hvordan de sterkeste korrelasjoner mellom veggen i magesekken volumene i hvert plan, og den midlere ikke mottas av disse volumer (0,63, 0,66 og 0,66 for den 50Gy 3D, 50Gy RA og 60Gy RA henholdsvis) .table 3 Pearson korrelasjonskoeffisienter mellom mage, magevegg volumer og doseberegninger
Pearson Coefficient
50Gy3D
50GyRA

60GyRA
magen Volume - magen Mean Dose
0,35
0,60
0,61
magen Volume - magen Max Dose
-0,19
0,12
0,55
magen Volum - magen V45
0,16
0,08
-0,02
magen Volume - magen V50
0,11
0,05
-0,04
magesekken Volume - Mage Wall Mean Dose
0.63
0,66
0,66
magesekken Volume - magesekken Max Dose
-0,12
0,32
0,68
magesekken Volume - magen Wall V45
0,23
0,21
0,12
magesekken Volume - magen Wall V50
0,38
0,22
0,04
Seks pasienter hadde en overlapping mellom GTV og PTV2 og mage Wall struktur mens alle pasientene hadde en overlapping mellom PTV1 og magesekken strukturer. Det var en sterk sammenheng mellom NTCP verdi og magen Wall struktur /PTV1 overlapping struktur volum for alle behandlingsplaner (Pearsons R
= 0,80, 0,77 og 0,77 for 60Gy RA, 50Gy RA og 50Gy 3D planer henholdsvis). Fig. 4 viser sammenhengen mellom NTCP og magesekken /PTV1 overlapping struktur volum for 60Gy RA planer. Fig. 4 NTCP vs hele magesekken /PTV1 overlapping struktur volum for 60GyRA strålebehandling planer
Det var også en sterk sammenheng mellom NTCP verdi og magesekken /PTV2 overlapping struktur volum for 60Gy RA plan (R
= 0,82) (fig. 5). Fig. 5 NTCP vs hele magesekken /PTV2 overlapping struktur volum for 60GyRA strålebehandling planer
Diskusjon
Denne studien har vist at bruk av SIB teknikken er det mulig å levere en dose av 60Gy til svulsten mens man følger alle standard OAR dose begrensninger for nedre spiserør svulster.
det erkjennes at TCP modellen som brukes i denne undersøkelsen ikke høyde for Cetuximab administrasjon, men Cetuximab vil ikke gis i OMFANG 2 domstolsbehandling, hvor denne studien er rettet. En styrken av TCP modell foreslått av Geh et al. er at den kombinerer en rekke ulike forsøk, og det ble derfor ansett som den mest hensiktsmessige å bruke her. Det er blitt vist at det er en liten reduksjon (mindre enn 1%) i TCP når man sammenligner den 50Gy 3D planer til 50Gy RA planer. Det var en høyere lunge mener V13Gy, men redusert V20Gy, Hjerte V30 /40Gy, mage V45 /50 cc og magesekken V45 /50 cc. Når man sammenligner den 50Gy RA til 60Gy RA planer var det en betydelig økning i TCP men også en økning i den midlere dose parameter for lungen (Se tabell 2). Det var en betydelig økning i gjennomsnittlig TCP (≈12) går fra 50Gy 3D til 60Gy RA plan. Sammenligning 50Gy 3D og 50Gy RA, var det en statistisk signifikant økning i lunge V13Gy, noe som kan forklares med lav dose vask forbundet med RapidArc typen behandling planer, men V20Gy redusert og gjennomsnittlig lunge NTCP ble redusert fra 5,1 % til 4,3%. Det var en betydelig reduksjon i hjerte V30 /40Gy verdier. Selv om dette ikke resultere i en betydelig reduksjon i NTCP mellom de to planleggingsmetoder i denne studien, er enig dette med resultatene fra vår tidligere arbeid på mellomspiserørskreftpasienter [12].
Flytte fra 50Gy RA til den 60Gy RA planer, selv om NTCP verdier for hjertet og lungene var lavere enn de som finnes i vår forrige undersøkelse på midten av kreftpasienter i øsofagus som ville være forventet, var det fortsatt en lignende beskjeden økning i hjerte- og lunge toksisitet ved bruk av boost teknikk [12]. Dette er også enig med den nylig publisert studie av Roeder et al. som leverte 60Gy til pasienter med kreft i spiserøret ved hjelp av en SIB teknikk og funnet akseptabel akutt og sent generell toksisitet til lungene og hjertet [24]. Men når man behandler nedre øsofagale tumorer er det en ytterligere komplikasjon for å ha magen ved siden av behandlingsvolumet. Involvering av gruppen i en foreslått randomisert klinisk studie doseøkning (Scope 2) derfor ført til denne studien, som er den første til å spesifikt undersøke effekten av doseøkning i nedre øsofagus svulster på magen ved hjelp av strålebiologisk modellering. Det erkjennes at biologisk modellering og de resulterende resultatene er svært avhengig av modellparametrene som benyttes, samt hvordan de brukes. Som et resultat, har vi benyttet to modeller for magen og anvendt dem begge til strukturen som helhet, og i og utenfor PTV. Modellen for veggen i magesekken fra Feng et al. [23] ble funnet å forutsi en høyere forekomst av toksisitet enn det for hele magen, mest sannsynlig et resultat av de forskjellige endepunktene av mageblødning og sårdannelse blir modellert respektivt. Maks dose begrensninger av 45Gy og 60Gy ble brukt til magen utenfor (mage-Out) og inne (mage-In) henholdsvis PTV for 60Gy RA planer. Den NTCP resultater for 60Gy RA når modellering volumet utenfor PTV var lik de av 50Gy RA og 50Gy 3D planer (Max NTCP av 23,0% og 23,4% for 60Gy RA og 50Gy 3D planer henholdsvis), noe som tyder på at doseøkning kan ikke utgjøre noen større risiko for normal mage enn 3D konforme strålebehandling (fig. 3). Men når de vurderer magesekken strukturen som helhet ble det funnet at det var opp til 20% økning i NTCP når du bruker dosen opptrappingsplan i forhold til 50Gy RA plan. Denne verdien kan imidlertid anses som å være verre tilfelle, da det er erkjent at mage bevegelse og fylling i løpet av behandlingen kan sløre ut noen dose hot spots. Analysen av eventuelle medreisende Cone Beam CT data av disse pasientene ville hjelpe kvantifisere denne bevegelsen, men disse dataene var utilgjengelig. Enhver NTCP verdi er også av naturen beregnet fra en modell som er åpent for tolkning derfor bør kun brukes for å gi en omtrentlig risiko. Det er fullt erkjent at strålebiologisk modellering iboende har begrensninger som begrenser nøyaktigheten. Spesielt i tilfelle av denne studien, er det en mangel på både kliniske utfall data og strålebiologisk modeller for mage toksisitet ved forskrivning en dose > 50Gy. Imidlertid modellen som ble benyttet ble ansett for å være de mest passende i dette tilfellet. Anvendelsen av strålebiologisk modellering til delvis organ bestråling er også en omstridt som kan påvirke resultatet. Men hensikten med denne studien var å ikke gi definitive verdier av mage toksisitet, men å undersøke og informere om de potensielle relative risikoen ved doseøkning av lavere esophageous svulster både i en kommende rettssak og i klinisk praksis.
Vi har vist at det er en sterk korrelasjon i NTCP med volumet av overlappingen mellom magesekken med både PTV1 og den høye dosen region PTV2. Når mer kliniske data er tilgjengelig kan det bli klart at sikker levering av 60Gy SIB er avhengig av dette volumet av overlapping, noe som potensielt kan reduseres ved å redusere behandlings marginer for enkelte pasienter som bruker teknikker som 4DCT, port og pusten hold protokoller . Men det har blitt rapportert at den inter-pasient bevegelse av øsofagale tumorer er svært variabel [25], og som til og med bruk av 4DCT ikke kan til og med helt utgjøre organ bevegelse mellom fraksjonene [26]. Nakamura et aldiscuss hvor store variasjoner i magen volumet kan ha en skadelig effekt på doseøkning ved behandling av kreft i bukspyttkjertelen, til tross for å bruke en pust hold teknikk [27]. Virkningen av variasjonen i gass i magen på dosefordeling bør også vurderes. For eksempel Kumagai et al. fant at dosen konformasjon til CTV ble degradert på grunn av tarmgass bevegelse ved behandling av bukspyttkjertelkreft ved hjelp av karbon ion bjelker [28] og dermed kan også være aktuelt ved bruk av fotonstråler. Bouchard et al. fant også at endringer i magen fylling resulterte i boost mål å bli savnet når behandling GEJ svulster med IMRT-SIB [29]. Et trekk til reduksjon i populasjonsbaserte marginer fra de som brukes i scope 1 og OMFANG 2 forsøk, heller enn på individuell basis, kan derfor øke risikoen for svikt for å kontrollere sykdommen. Marginene er brukt i denne undersøkelsen ble tatt fra OMFANG 2 protokollen derfor gi en tilnærming til resultatene fra en kommende landsomfattende studie, tar hensyn til de iboende feil i strålebiologisk modellering.
Når det gjelder virkningen av magen fylling, så det var ingen mage fylling protokoll for OMFANG en prøve et område for videre arbeid ville; være å undersøke hvilken virkning, om noen, vil inkludering av en fylling eller pust hold protokollen har på mage toksisitet og dosefordeling ved behandling nedre øsofagale tumorer. Men dette er utenfor omfanget av denne aktuelle arbeid som det ville kreve enten inkorporering av en protokoll i et klinisk forsøk som er gjort tilgjengelig for analyse eller en retrospektiv analyse av pasienter som gjennomgikk en hensiktsmessig strategi før behandling.
Et inklusjonskriterier SCOPE en rettssak var at pasientene skulle ha histologisk bekreftet karsinom i spiserøret med ikke mer enn 2 cm av slimhinne svulst forlengelse inn i magen. Som denne pasientgruppen er sannsynlig å bli med i omfanget to rettssaken, denne studien funnene mener det er sannsynlig at det informeres i stråleterapi protokollen at disse pasientene behandles med forsiktighet inntil sikkerheten ved denne doseøkning metoden er klart definert i OMFANG to prøve.
resultatene av denne studien viser også at den maksimale oppnåeforeskrevne dose for hver enkelt pasient kan være avhengig av volumet av magesekken overlapping med behandlingsvolumet. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Metastasering av osteosarkom til mage gjort klinisk tydelig av hematemesis: en kasuistikk
• Mindre vanlige slimhinnemetastaser til magen