El efecto del aumento de la dosis de toxicidad gástrica en el tratamiento de tumores esofágicos inferiores: una investigación radiobiológica

El efecto del aumento de la dosis de toxicidad gástrica en el tratamiento de tumores esofágicos inferiores: una investigación radiobiológica
Resumen
Propósito
Utilizando modelos radiobiológica para estimar la toxicidad del tejido normal, este estudio investiga los efectos del aumento de la dosis de la quimiorradioterapia concomitante ( CRT) en el tercio inferior del esófago tumores en el estómago.
Métodos y materiales
10 pacientes con cáncer esofágico inferior tercer fueron seleccionados de la base de datos ALCANCE 1 (ISCRT47718479) con un volumen blanco de planificación media (PTV) de 348 cm 3. Los planes de conformación 3D originales (50 Gy 3D) se compararon con los planes RapidArc de nueva creación de 50 Gy AR y 60 Gy RA, este último mediante una técnica simultánea impulso integrado (SIB) utilizando un volumen de impulso, PTV2. Se compararon las métricas de dosis-volumen y estimaciones de probabilidad de complicaciones tejido normal (PNCT).
: Resultados de la Hubo un aumento significativo en el PNCT de la pared del estómago al pasar del 50 Gy 60 Gy a la RA planes con AR (11-17%, prueba de Wilcoxon, p
= 0,01). Hubo una fuerte correlación entre los valores PNCT de la pared del estómago y el volumen de la pared del estómago /PTV 1 y la pared del estómago /estructuras de solapamiento PTV2 (R
= 0,80 y R
= 0,82, respectivamente) para el 60 Gy planes de AR.
Conclusión
modelado Radiobiológico sugiere que el aumento de la dosis prescrita a 60 Gy puede estar asociada con un aumento significativo del riesgo de toxicidad para el estómago. Se recomienda que la toxicidad del estómago una supervisión directa al tratamiento de pacientes con tumores esofágicos inferiores terceros con 60 Gy.
Introducción
La incidencia de los tumores de esófago tercio inferior están aumentando en la mayoría de las poblaciones occidentales [1] y se está convirtiendo cada vez más claro que quimio-radioterapia (CRT) es ahora una alternativa válida a la resección quirúrgica en el tratamiento tanto de la unión esofágica y gastroesofágica (UGE) cáncer [2] & [3]. Se ha demostrado que un enfoque combinado da como resultado una tasa de supervivencia global significativamente mayor en comparación con quimioterapia o radioterapia sola [4] & [5]. Sin embargo, recidiva local en el terreno sigue siendo la principal causa de fracaso del tratamiento [6] siguiente CRT definitiva, con > 75% de éstas ocurren dentro del volumen de tumor macroscópico (GTV) cuando se administra la dosis de radiación estándar de ≈ 50 Gy. De hecho, la recurrencia local también contribuye a un peor pronóstico en el carcinoma de la UGE [3].
En teoría, una mayor dosis de radiación al tumor debería resultar en una mayor tasa de control local. Sin embargo, es sólo con los últimos avances tecnológicos en radioterapia (RT) de planificación y entrega que la capacidad de ofrecer una mayor dosis al tumor mientras que se minimiza la dosis al tejido normal, sano y órganos de riesgo (OAR) se está convirtiendo posible [7]. por lo tanto, mayor probabilidad de control tumoral (TCP) debe ser alcanzable mediante el aumento de la prescripción de dosis estándar más allá de ≈ 50 Gy. Un estudio retrospectivo realizado por Zhang et al. [8] encontró que no era significativamente mayor supervivencia global en su cohorte de pacientes si el paciente fue tratado en un grupo de dosis alta (> 51Gy) o un grupo de dosis baja (< 51Gy), mientras Geh et al. encontró que había una relación dosis-respuesta entre el aumento de la dosis de radioterapia prescrita y la respuesta patológica completa [9]. Bedford et al. [10] también encontraron que las técnicas de conformación ofrecen el potencial de un aumento en la dosis suministrada 5-10Gy a la GTV hasta 60 Gy con incrementos aceptables en la toxicidad.
Los órganos más en riesgo en la planificación del tratamiento de radioterapia esófago, y para el cual la mayoría de las estrictas restricciones de dosis se aplican, generalmente son el corazón, los pulmones y la médula espinal. Por lo tanto, los casos de cáncer de esófago serán planificadas de acuerdo a una combinación de la cobertura dosis alcanzables del volumen de tratamiento de planificación (PTV) y la reunión de las restricciones de dosis para estos órganos. El estudio ALCANCE 1 ha demostrado bajas tasas de toxicidad aguda y tardía con TRC con 4 ciclos de cisplatino y capecitabina, con ciclos de tres y cuatro dados simultáneamente con 50 Gy en 25 fracciones de radioterapia [11]. Sin embargo, la 24 semanas de supervivencia libre de fracaso fue significativamente mejor en el CRT brazo solamente que el CRT más brazo cetuximab (76 · 9% (intervalo de confianza 90% 69 · · 7-83 0) vs 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) y cetuximab lo tanto no se ha incluido en los ensayos clínicos futuros. El trabajo de este grupo en la preparación para el próximo juicio ALCANCE 2 [12] ha demostrado que aumentar la dosis a 62.5Gy a mediados de los pacientes esofágicas es factible, con la dosis adicional de poder ser entregado sin exceder las restricciones de dosis OAR en el 75% de los pacientes. Sin embargo, aumento de la dosis todavía no se ha estudiado en el cáncer esofágico inferior, cuando la proximidad añadido del estómago relativamente sensibles a la radiación proporciona un desafío planificación adicional [13]. Con la función de aumento de la dosis de radioterapia identificado como una prioridad de investigación [14] para mejorar los resultados, es importante cuantificar el aumento del riesgo de que esto pueda plantear en sitios como el esófago inferior, donde la evidencia clínica para la correlación dosis-toxicidad para los órganos adyacentes ( tales como estómago) que falta. Por tanto, este estudio de planificación tiene como objetivo investigar la viabilidad de menor aumento de la dosis del esófago con un enfoque en la toxicidad para el estómago.
Métodos y materiales
10 pacientes con tumores en la región inferior (centro del tumor en el momento de 32-40 cm parte posterior de los dientes medidos mediante ecografía endoscópica (EUS)) fueron seleccionados al azar de las dos ramas de la base de datos ALCANCE 1 y su clasificación como tumores de la región más bajas confirmadas visualmente. Ámbito de aplicación1 ha sido aprobado por la ética de investigación Comité de Ética de Gales y tiene la aprobación del Medicamento y Cuidado de productos Agencia Reguladora de la Salud que se llevó a cabo en el Reino Unido. El subgrupo presentó una gama de volúmenes de destino de planificación (pTV1) de 219 a 484 cm 3 y un volumen medio de 348 cm 3, similar a la de todo el ámbito 1 cohorte (media de 327 cm 3 ). Se reutilizan los GTVs y remos descritos según el protocolo ALCANCE.
PTV 1 se cultiva mediante la adición de 1 cm isotropcially al volumen tratamiento clínico (CTV), sí cultivan mediante la adición de 1 cm y 2 cm radialmente superiormente e inferiormente ( a lo largo de eje del esófago) a la GTV y puede incluir la mucosa del estómago en el límite inferior. Para el propósito de este estudio específico y el uso de la técnica simultánea impulso integrado (SIB) para la escalada de la dosis, también se han creado estructuras adicionales. Un PTV2 (refuerzo de volumen) fue creado para la dosis escalada de los planes mediante la adición de un isotrópica margen de 0,5 cm a la GTV, apoyada por un estudio realizado por Hawkins et al. [15] y que refleja la técnica en el estudio SCOPE 2, donde no serán ajustados márgenes depende de la posición del tumor [12]. El protocolo no se ocupó de llenado del estómago o cualquier limitación de dosis para ese órgano en particular. No hubo restricciones o protocolo sobre el estado de llenado del estómago en el estudio SCOPE 1 y por lo tanto para los pacientes de este estudio. El estómago se perfiló como (a) órgano conjunto y (b) de la pared del estómago. El volumen de la pared del estómago se generó mediante la creación de un anillo como estructura que abarca el exterior 5 mm de todo el contorno del estómago. Esto se ha demostrado para proporcionar una aproximación satisfactoria de espesor de la pared del estómago [16] & [17]. Además, las estructuras de las paredes del estómago y el estómago se dividieron en el volumen que estaba dentro de pTV1 (Estómago-In y StomachWall-In) y fuera pTV1 (Estómago-out y StomachWall-Out). restricciones de dosis específicas fueron dadas para cada uno para los planes de SIB (Tabla 1) en base a las recomendaciones de los análisis cuantitativos de los efectos en los tejidos normales en el papel Clínica (QUANTEC) para los efectos de volumen de dosis en el estómago y el intestino delgado [18]. Una dosis de 60 Gy SIB en 25 fracciones se considera clínicamente significativa y está siendo llevado adelante dentro de un estudio de dosis escalada prospectivo en curso (Alcance 2) limitaciones .Tabla 1 dosis para los planes de radioterapia
restricciones de dosis

Las restricciones de dosis-volumen
pTV1 (50 Gy)
V95% (47,5 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (53,5 Gy)
PTV2 (60 Gy)
V95% (57 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (64,2 Gy)
pulmón
media dosis < 20 Gy
V20Gy < 25%
corazón
media dosis < 25 Gy
V30Gy < 45% de un
V40Gy < 30% b
CordPRV
Dmax (0,1 cc) < 40 Gy (45 Gy permitido)
hígado
V30Gy < 60%
Riñones individuales
V20Gy < 25%
StomachInc
Max dosis < 60 Gy
StomachOutc
Max dosis < 45 Gy
aApplies solamente a 50GyRA y 60GyRA planes
bApplies sólo para 50Gy3D planea
cApplies sólo para 60GyRA planea MyBestPlay Todos planificación del tratamiento se llevó a cabo en la versión de Eclipse 10 (Varian, Palo Alto CA). Los planes de conformación 3D originales fueron importados en formato DICOM y las dosis calculadas nuevamente con el algoritmo de AAA con una rejilla de 2,5 mm. RapidArc (RA) planes se generaron utilizando 2 arcos de 360 ​​ 0, en sentido horario y en sentido antihorario con una rotación del colimador de ± 10 0. Los planes de conformación 50 Gy en 3D (50 Gy 3D) se compararon con los planes de 50 Gy RapidArc (50 Gy RA) y para los planes con un impulso adicional integrado a la vez de 60 Gy a PTV2 (60 Gy RA) (Ver Fig. 1). restricciones de dosis se enumeran en la Tabla 1 y métricas adicionales de dosis-volumen se calcularon para cada estructura (Tabla 2). Paciente 6 se planeó originalmente usando 50 Gy RA, por tanto, un 50 Gy Plan de 3D no fue creada en este caso. Higo. 1 un plan 50Gy3D con GTV, PTV y el esquema de estómago. Plan B 50GyRA con GTV, PTV y el esquema de estómago. Plan C 60GyRA con GTV, PTV2, PTV y el esquema de estómago. Esboza: GTV- discontinua de color naranja, rojo PTV- corrió, corrió PTV2- azul, estómago- se precipitó sobre Green Tabla 2 métricas de volumen de dosis para todos los planes de radioterapia
La comparación de las métricas de dosis-volumen, TCP y valores PNCT

50Gy3D
50GyRA
60GyRA
prueba de Wilcoxon signed-rank
La mediana (rango)

La mediana (rango)
La mediana (rango) guía empresas 50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
pTV1
V95%
98,2 (96,0 a 100)
99,1 (95,2 a 100)
97,0 (95,0-98,2)
Z = 0,53 (p = 0,57
)
Z = 1,07 (p = 0,28
)
Z = 1,36 (p = 0,17
)
PTV2 (GTV + 0,5 cm)
V95%
95,1 (92,4-97,4)
TCP (%) Geh
38,7 (37,5-41,1)
37,8 (37,5-38,7)
50,9 (50,7-51,4)
Z = 2,11 (p = 0,04
)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
pulmón
media dosis (Gy)
9,8 (6,0-11,1 )
10,2 (5,8-14,3)
10,7 (6,4-15,2)
Z = 1,78 (p = 0,07
)
Z = 2,40 (p = 0,02
)
Z = 2,80 (p = 0,01
)
V13Gy (%)
26,8 (20,0-35,9)
32,8 (15,1-51,6)
34,4 (18,0-54,2)
Z = 2,19 (p = 0,03
)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 2,09 (p = 0,04
)
V20Gy (%)
19,7 (12,3-24,3)
11,3 (4,6-17,4)
15,6 (6,5-23,4)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 1,72 (p
= .09)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
PNCT (%) De Jaeger
5,1 (1,9-6,0)
4,3 (2,8-8,0)
4,7 (3,1-9,0)
Z = 1,49 (p = 0,14
)
Z = 2,09 (p = 0,04
)
Z = 2,80 (p =
.01)
corazón
media dosis (Gy)
26,8 (13,9-31,2)
21,2 (14,6-23,6)
20,2 (16,4-23,2)
Z = 1,68 (p
= .09)
Z = 1,58 (p = 0,11
)
Z = 0,15 (p = 0,88
)
V30Gy (%)
55,1 (9,7 -67,9): perfil del 17,2 (8,2-25,3)
18,7 (10,3-22,6)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 0,87 (p = 0,39
)
V40Gy (%)
16,2 (5,9-24,5)
10,1 (4,5-14,8)
10,6 (5,6-13,6)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 1,58 (p = 0,11
)
PNCT ( %) Gagliardi
8.9 (03.01 a 12.08)
4.9 (2.2 a 7.3)
6.1 (02.09 a 07.09)
Z = 1,90 (p = 0,06
)
Z = 1,38 (p = 0,17
)
Z = 2,80 (p = 0,01
)
estómago
media dosis (Gy)
29,8 (5,5-44,2) 24,1
(5,4-40,4)
23 (6,5-36,1)
Z = 1,17 (p = 0,24
)
Z = 0,97 (p = 0,33
)
Z = 1.60 (p = 0,11
)
dosis máxima (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (42,4-52,9)
60,9 (51,6-61,6)
Z = 0,83 (p = 0,41
)
Z = 2,61 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
V45 (cc) 47,3
(7,3-80,4)
32,8 (0-49,8)
34,3 (5,4-25,4)
Z = 2,60 (p = 0,01
)
Z = 2,50 (p =
.01)
Z = 0,36 (p = 0,72
)
V50 (cc)
31,5 (0-23,4)
17.7 (0-14,8)
21,4 (2.2- 19.2)
Z = 2,31 (p = 0,02
)
Z = 1,78 (p = 0,07
)
Z = 1,27 (p = 0,20
)
StomachIn dosis máxima (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (42,4-52,9)
60,9 (51,6-61,6)
Z = 0,77 (p = 0,44
)
Z = 2,61 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
dosis StomachOut max (Gy)
51,4 (49,4-53,1) 44,4
(36,6-43,6)
44,8 (42,3-46,1)
Z = 1,76 (p = 0,07
)
Z = 1,79 (p = 0,07
)
Z = 0,14 (p = 0,88
)
PNCT (%) Burman
0,6 (0-2,5)
0,2 (0-1,3)
0,3 (0-3,4)
Z = 2,38 (p = 0,02
)
Z = 0,35 (p = 0,73
)
Z = 2,03 (p = 0,04
)
pared del estómago
dosis media ( Gy)
29,5 (8,2-42,6)
22,9 (7,9-38,7)
22,4 (9,1-35,0)
Z = 0,97 (p = 0,33
)
Z = 0,76 (p = 0,45
)
Z = 0,87 (p = 0,39
)
dosis máxima (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (43,4-52,9)
61 (51,6-61,6)
Z = 0,77 (p = 0,44
)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p
= .01)
V45 (cc)
28 (6,2-39,9)
17,9 (0-26,9)
17,9 (5,4-25,4)
Z = 2,19 (p =
.03)
Z = 2,19 (p = 0,03
)
Z = 0,46 (p = 0,65
)
V50 (cc)
15.8 (0-23,4)
9,1 (0-14,8)
9,2 (2,2-19,2)
Z = 2,31 (p = 0,02
)
Z = 1,48 (p = 0,14
)
Z = 1,28 (p = 0,20
)
PNCT (%) Feng
17,4 (3,5-24,9)
11,1 (3,6-18,9)
17,5 (3,2-39,4)
Z = 1,72 (p = 0,09
)
Z = 1,99 (p = 0,05
)
Z = 2,70 (p = 0,01
)
Cable PRV
Dmax 0,1 cc (Gy)
36,9 (16,1-41,3)
31,1 (26,2-44,1)
34,9 (28,4-39,6)
Z = 0,47 (p = 0,64
)
Z = 0,18 (p = 0,86
)
Z = 1,67 (p = 0,10
)
modelado Radiobiológico de TCP se llevó a cabo utilizando los parámetros derivados por Geh et al. [9]. Este modelo de regresión logística multivariante se construyó utilizando datos de 26 ensayos CRT preoperatoria en el cáncer de esófago y fue considerado un buen representante del paciente cohorte ALCANCE 1. El modelo TCP se llevó a cabo bin-sabio en Microsoft Excel usando los parámetros y por Geh et al. encontrado en su documento original [9]. histogramas dosis-volumen diferenciales (DVH) para cada estructura se calcularon utilizando secuencias de comandos en CERR Matlab desarrollados internamente [19] antes de ser convertido a DVHs relativos en Microsoft Excel. TCP se calculó como: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\; (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\; (z)} $$ donde z = a 0 + a 1 dosis total de RT + a 2 dosis total de RT × dosis por fracción + a 3 duración + a 4 años + una dosis 5 5FU + a 6 dosis de cisplatino. La α /β se 4.9Gy.Normal probabilidad complicación tejido (PNCT) de modelado se llevó a cabo en el módulo Eclipse Evaluación biológica usando todo el modelo de volumen corazón de Gagliardi et al. [20] y para el pulmón utilizando los parámetros del modelo de De Jaeger et al. [21], que predice una neumonitis por radiación (RP) de 2 o mayor grado. modelos PNCT para el estómago, se limitan por lo tanto, el modelado se llevó a cabo usando otros que se consideran como más relevantes. Todo el estómago fue modelada utilizando parámetros derivados por Burman et al. [22] con el parámetro objeto de la ulceración, mientras que los parámetros de la pared del estómago se derivaron por Feng et al. [23], el modelado de la probabilidad de hemorragia gástrica ≥3 grado
. Los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS versión 20.0.0 (IBM), y los resultados se presentan como valores de la mediana (rango). Tanto el Z-score y el P se calcularon
-Valores.
Resultados
Tabla 2 presenta las métricas de dosis-volumen y los resultados de la prueba de Wilcoxon para todos los planes de radioterapia. la cobertura de la dosis objetivo adecuado era posible para todos los pacientes en todas las modalidades de tratamiento cuando se considera la cobertura de pTV1 (Tabla 2). 4 pacientes no cumplieron con la cobertura mínima de PTV2 con la cobertura mínima es de 92,4%. Todo dosis OAR para el corazón y los pulmones se reunió para todos los pacientes de todos los planes de tratamiento. 6 pacientes no cumplieron con la restricción de estómago-A y 1 no cumplió con la restricción de estómago y salida de los 60 Gy planes de AR. Se cumplieron todos los demás restricciones de dosis en la Tabla 1.
Hubo una disminución media del 1,0% (-3,0%, 0,6%) en TCP del 50 Gy 3D a los 50 Gy planes RA, un aumento medio de 12,0% (9,9%, 13,6%) en TCP desde los 50 Gy planes en 3D a los 60 Gy planes de AR y un incremento medio del 13,0% (12,4%, 13,4%) en TCP del 50 Gy RA planes a los 60 Gy planes de Ra. Para PNCT hubo una disminución media del 3,4% (-6,3%, 0%) para el corazón desde el 50 Gy 3D al 50 Gy planes RA, una disminución media del 2,2% (-4,9%, 2,0% ) desde el 50 Gy 3D a los 60 Gy planes de AR y un incremento medio del 1,2% (0,5%, 2,0%) en el PNCT para el corazón desde el 50 Gy RA a los 60 Gy planes de RA . Para pulmón hubo un aumento medio de 0,4% (-0,8%, 2,2%) en PNCT del 50 Gy 3D a los 50 Gy planes de RA, un aumento medio de 1,0% (-0,6%, 3,2%) de 50 Gy 3D a 60 Gy RA, y un incremento medio del 0,6% (0,1%, 1,2%) desde el 50 Gy RA a los 60 Gy planes de AR.
para el estómago y pared del estómago la variación en PNCT entre pacientes fue considerable. Los pacientes 1, 2, 6 y & 8 todos tenían valores <PNCT estómago; 0,03% para todos los planes de tratamiento, mientras que el valor más alto fue de 3,4% para un paciente planeado usar el 60 Gy técnica de la AR. El modelo de pared del estómago, que modela un punto final diferente, mostró valores absolutos considerablemente mayor de PNCT, siendo el más grande 39,4% para un paciente tratado con el 60 Gy plan de RA. A través de todo el estudio, hubo una disminución media de la pared del estómago PNCT del 3,1% (-6,5, 0%) de los 50 Gy planes en 3D a la 50 Gy planes RA, un aumento medio del 5,9% (-4,7 , 18,7%) en PNCT del 50 Gy 3D a los 60 Gy planes de AR y un incremento medio del 8,2% (-0,4, 21,3%) en PNCT del 50 Gy 60 Gy a la RA planes de RA (valores Ntcp ver Fig. 2). Higo. 2 PNCT para la pared del estómago conjunto de planes de radioterapia 50Gy3D, 50Gy3D y 60GyRA
Cuando el modelado PNCT se limita al volumen fuera del refuerzo de volumen (PTV2), hubo en general una menor diferencia entre los valores PNCT entre los planes. En este caso hubo una disminución media de 3,4% (-7,4%, 0,3%) de la 50 Gy 3D a la 50 Gy planes de RA, una disminución media de 0,9% (-4,7%, 1,0%) en las PNCT del 50 Gy 3D al 60 Gy planes de RA, y un incremento medio del 2,3% (-0,4%, 6,9%) en el PNCT del 50 Gy RA a los 60 Gy planes con AR ( Fig. 3). Higo. 3 PNCT para la pared del estómago menos PTV2 para 50Gy3D, 50Gy3D y planes de radioterapia 60GyRA
Tabla 3 muestra los coeficientes de correlación de Pearson entre el estómago y los volúmenes pared del estómago y cuantificación de la dosis asociadas. Se puede observar cómo las correlaciones más fuertes son entre los volúmenes de la pared del estómago en cada plan y la media no recibido por esos volúmenes (0,63, 0,66 y 0,66 para el 50 Gy 3D, 50 Gy RA y 60 Gy RA respectivamente) .Tabla 3 Pearson coeficientes de correlación entre el estómago, los volúmenes pared del estómago y cuantificación de la dosis
Pearson Coeficiente
50Gy3D
50GyRA

60GyRA
estómago Volumen - estómago dosis media de 0,35

0,60 0,61

estómago Volumen - estómago Max dosis
-0.19 0.12

0,55
estómago Volumen - V45 de estómago
0,16
0.08 -0.02

estómago Volumen - V50 de estómago
0.11 -0.04 0.05


estómago volumen de la pared - pared del estómago Mean dosis
0,63 0,66

0,66
estómago volumen de la pared - pared del estómago Max dosis
-0.12 0.32

0,68
volumen de la pared del estómago - pared del estómago V45
0,23 0,21

0,12
estómago Wall Volumen - estómago pared V50
0,38
0,22 0,04

Seis pacientes tenían una superposición entre el GTV y PTV2 y la estructura de la pared del estómago, mientras que todos los pacientes tenían una superposición entre la pTV1 y las estructuras de la pared del estómago. Hubo una fuerte correlación entre el valor PNCT y la estructura de la pared del estómago pTV1 volumen /estructura de la superposición de todos los planes de tratamiento (R de Pearson
= 0,80, 0,77 y 0,77 para el 60 Gy RA, 50 Gy AR y 50 Gy 3D planea respectivamente). Higo. La figura 4 muestra la correlación entre el estómago y el PNCT pared /volumen pTV1 estructura de solapamiento de los 60 Gy planes de AR. Higo. 4 PNCT vs pared del estómago toda pTV1 solapamiento volumen /estructura de los planes de radioterapia 60GyRA
Hubo también una fuerte correlación entre el valor PNCT y el estómago pared /volumen PTV2 estructura de solapamiento para el 60 Gy plan de RA (R
= 0,82) (Fig. 5). Higo. 5 PNCT vs pared del estómago entero /PTV2 solapamiento volumen de la estructura de los planes de radioterapia 60GyRA
Discusión
Este estudio ha demostrado que el uso de la técnica de SIB es posible administrar una dosis de 60 Gy al tumor, mientras que se adhiere a toda la dosis estándar OAR restricciones para los tumores de esófago inferior.
se reconoce que el modelo TCP utilizado en esta investigación no da cuenta de la administración de cetuximab, sin embargo Cetuximab no será administrada en el estudio SCOPE 2 a la que va dirigido este estudio. Una de las ventajas del modelo TCP propuesto por Geh et al. es que combina una amplia gama de ensayos, y por lo tanto se consideró el más apropiado utilizar aquí. Se ha demostrado que hay una pequeña reducción (< 1%) en TCP cuando se compara el 50 Gy planes en 3D a la 50 Gy planes de AR. Hubo un pulmón más altas significan V13Gy, pero redujo V20Gy, V30 Corazón /40 Gy, estómago V45 /50 cc y de estómago Wall V45 /50 cc. Cuando se compara el 50 Gy RA al 60 Gy RA planea hubo un aumento significativo en TCP, sino también un incremento en el parámetro de dosis media para el pulmón (Ver Tabla 2). Hubo un aumento significativo en la media TCP (≈12) que va desde el 50 Gy 3D a la 60 Gy plan de RA. Al comparar 50 Gy 3D y 50 Gy RA, hubo un aumento estadísticamente significativo en los pulmones V13Gy, lo que puede explicarse por el lavado de dosis baja asociada a los planes de tratamiento de tipo RapidArc, sin embargo V20Gy reduce y significa pulmonar PNCT se redujo de 5,1 % al 4,3%. Hubo una disminución significativa en los valores V30 del corazón /40 Gy. Aunque esto no se tradujo en una disminución significativa en PNCT entre los dos métodos de planificación en este estudio, lo cual concuerda con los resultados de nuestro trabajo anterior sobre el Mid-esofágico pacientes con cáncer [12].
Pasar del 50 Gy RA el 60 Gy planes con AR, aunque los valores PNCT para el corazón y los pulmones fueron inferiores a los encontrados en nuestro estudio anterior de mediados de los pacientes con cáncer de esófago como era de esperar, todavía había un modesto aumento similar en el corazón y los pulmones toxicidad cuando se utiliza la técnica de impulso [12]. Esto también está de acuerdo con el estudio publicado recientemente por Roeder et al. que entregó 60 Gy a los pacientes con cáncer de esófago mediante una técnica SIB y se encontró toxicidad global aguda y tardía aceptable para el pulmón y el corazón [24]. Sin embargo, cuando el tratamiento de tumores esofágico inferior no es la complicación añadida de tener el estómago adyacente al volumen de tratamiento. La implicación del grupo en un ensayo clínico aleatorizado se propone investigar la escalada de dosis (Alcance 2), por lo tanto llevó a este estudio, que es el primero en investigar específicamente el efecto de aumento de la dosis en los tumores esofágicos inferiores en el estómago utilizando el modelado de radiobiología. Se reconoce que el modelado biológico y los resultados resultantes son extremadamente dependientes de los parámetros del modelo utilizados, así como la forma en que se aplican. Como resultado, hemos utilizado dos modelos para el estómago y los aplicó a tanto a la estructura como un todo y dentro y fuera del PTV. El modelo de la pared del estómago por Feng et al. [23] se encontró para predecir una mayor tasa de toxicidad que la de todo el estómago, lo más probable el resultado de los diferentes puntos finales de hemorragia gástrica y ulceración siendo modelado respectivamente. Número máximo de restricciones de dosis de 45 Gy y 60 Gy se aplicaron al estómago exterior (de estómago y salida) y el interior (Estómago-A) el PTV, respectivamente, para el 60 Gy planes de AR. El PNCT se traduce para el 60 Gy RA cuando se modela el volumen fuera del PTV fueron similares a las de los RA y 50 Gy planos en 3D 50 Gy (Max PNCT del 23,0% y del 23,4% para el 60 Gy AR y 50 Gy 3D planea respectivamente), lo que sugiere que la escalada de dosis pueden no plantea ningún riesgo para más normal del estómago de radioterapia conformacional 3D (Fig. 3). Sin embargo, al considerar la estructura de la pared del estómago en su conjunto se encontró que hubo un incremento de hasta el 20% en PNCT cuando se utiliza el plan de aumento de la dosis en comparación con el 50 Gy plan de RA. Este valor sin embargo podría considerarse como el peor de los casos, ya que se reconoce que el movimiento del estómago y de llenado durante el curso de tratamiento pueden desenfocar puntos calientes de dosis. El análisis de los datos TC de haz cónico de estos pacientes se acompañan ayudar a cuantificar este movimiento, sin embargo esta información no estaba disponible. Cualquier valor PNCT es también, por naturaleza, calculada a partir de un modelo que está abierto a la interpretación, por tanto, sólo debe usarse para dar un riesgo aproximado. Está plenamente reconocido que el modelado radiobiológica inherentemente tiene limitaciones que limitan su precisión. Específicamente en el caso de este estudio, existe una falta de ambos datos de los resultados clínicos y modelos de toxicidad radiobiológicas estómago cuando se prescribe una dosis > 50 Gy. Sin embargo, el modelo utilizado se considera que es el más adecuado en este caso. La aplicación de modelos radiobiológica a la irradiación parcial de órganos es también un motivo de controversia que pueda afectar los resultados. Sin embargo, el propósito de este estudio fue no dar valores definitivos de la toxicidad del estómago, sino investigar e informar de los posibles riesgos relativos implicadas en la escalada de dosis más bajas de los tumores esofagieo tanto en un próximo juicio y en la práctica clínica.
Hemos demostrado que hay una fuerte correlación en PNCT con el volumen de solapamiento entre la pared del estómago con tanto pTV1 y la región PTV2 dosis alta. Cuando hay más datos clínicos disponibles puede ponerse de manifiesto que la entrega segura del 60 Gy SIB depende de este volumen de la superposición, lo que potencialmente podría reducirse mediante la reducción de los márgenes de tratamiento para los pacientes individuales usando técnicas tales como 4DCT, protocolos de retención de compuerta y la respiración . Sin embargo se ha informado de que el movimiento entre pacientes de tumores esofágicos es muy variable [25], y que incluso el uso de 4DCT puede no tener en cuenta incluso completamente para el movimiento de órganos en entre fracciones [26]. Nakamura et aldiscuss cómo grandes variaciones en el volumen del estómago pueden tener un efecto perjudicial en la escalada de dosis en el tratamiento de cáncer de páncreas, a pesar de utilizar una técnica de retención de la respiración [27]. El impacto de la variación en gas en el estómago en la distribución de dosis también debe ser considerado. Por ejemplo, Kumagai et al. encontrado que dosis conformación a la CTV fue degradado debido al movimiento de gas intestinal en el tratamiento de cáncer de páncreas usando haces de iones de carbono [28] y por lo tanto también pueden ser aplicables cuando se utilizan haces de fotones. Bouchard et al. También encontraron que los cambios en el llenado del estómago como resultado el objetivo impulso está perdido en el tratamiento de tumores Gej con IMRT-SIB [29]. Por tanto, una medida a la reducción de los márgenes basados ​​en la población a partir de los utilizados en los ensayos de alcance 1 y 2 ALCANCE, en lugar de sobre una base individual, puede aumentar el riesgo de falta de control de la enfermedad. Los márgenes utilizados en esta investigación fueron tomadas del protocolo ALCANCE 2, por tanto, dar una aproximación de los resultados de un próximo juicio a nivel nacional, teniendo en cuenta los errores inherentes a la modelización de radiobiología.
En cuanto al impacto de llenado del estómago, ya que no había estómago protocolo de llenado para el estudio SCOPE 1 un área para el trabajo posterior haría; la de investigar el impacto que, en su caso, la inclusión de un protocolo de retención de llenado o aliento tendría sobre la toxicidad estómago y distribución de dosis en el tratamiento de tumores esofágicos inferiores. Sin embargo, esto está más allá del alcance de este trabajo actual, ya que requeriría o bien la incorporación de un protocolo en un ensayo clínico puesto a disposición para su análisis o un análisis retrospectivo de los pacientes que se sometieron a una estrategia apropiada antes del tratamiento.
Un criterio de inclusión para el estudio SCOPE 1 era que los pacientes debían tener histológicamente confirmado carcinoma del esófago con no más de 2 cm de la extensión del tumor de la mucosa en el estómago. Como es probable que se incluyan en el estudio SCOPE 2 este grupo de pacientes, los hallazgos de este estudio significan que es probable que se recomienda en el protocolo de radioterapia que estos pacientes sean tratados con precaución hasta que la seguridad de este método de aumento de dosis se define claramente dentro de la ÁMBITO 2 juicio.
los resultados de este estudio también sugieren que la dosis máxima prescrita alcanzable para cada paciente puede ser dependiente del volumen de la superposición estómago con el volumen de tratamiento. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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