O efeito do aumento da dose de toxicidade gástrica no tratamento de tumores do esófago inferiores: radiobiológica investigation

o efeito do aumento da dose de toxicidade gástrica no tratamento de tumores do esófago inferior: uma investigação radiobiológica da arte abstracta
Purpose
Usando modelagem radiobiológica para estimar toxicidade do tecido normal, este estudo investiga os efeitos do aumento da dose de radioterapia e quimioterapia concomitante (CRT) em tumores do esófago terceiros inferiores do estômago.
Métodos e materiais
10 pacientes com terço inferior cancro esofágico foram selecionados do âmbito de aplicação 1 banco de dados (ISCRT47718479) com um planejamento de médio volume alvo (PTV) de 348 cm 3. Os planos conformada 3D originais (50Gy 3D) foram comparados com os planos RapidArc recém-criados de 50Gy RA e 60Gy RA, este último usando uma técnica simultânea impulso integrado (SIB), utilizando um volume de impulso, PTV2. métricas de dose-volume e estimativas de probabilidade normal complicação tecido (PNCT) foram comparados.

Resultados Houve um aumento significativo no PNCT da parede do estômago quando se deslocam a partir do 50Gy RA ao 60Gy planos de AR (11-17%, teste de Wilcoxon, p
= 0,01). Houve uma forte correlação entre os valores PNCT da parede do estômago e do volume da parede do estômago /PTV 1 e parede do estômago /estruturas de sobreposição PTV2 (R
= 0,80 e R
= 0,82, respectivamente) para a 60Gy RA planos.
Conclusão
modelagem radiobiológicos sugere que o aumento da dose prescrita para 60Gy pode estar associada com um aumento significativo do risco de toxicidade para o estômago. Recomenda-se que a toxicidade do estômago ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento de pacientes com tumores do esófago terceiros inferiores com 60Gy.
Introdução
A incidência de tumores de esôfago terceiros menores estão aumentando na maioria das populações ocidentais [1] e está se tornando cada vez mais claro que quimio-radioterapia (CRT) é agora uma alternativa válida para a ressecção cirúrgica no tratamento de ambos cancro esofágico e gastroesofágico junção (JGE) [2] & [3]. Demonstrou-se que uma abordagem combinada resulta numa taxa de sobrevivência global significativamente maior em comparação com qualquer dos quimioterapia ou radioterapia sozinho [4] & [5]. No entanto, a recorrência local no campo ainda é o principal motivo de falha do tratamento [6] seguinte CRT definitiva, com > 75% destes que ocorrem dentro do volume do tumor bruto (GTV), quando a dose de radiação padrão de ≈ 50Gy é entregue. Na verdade, a recorrência local também contribui para um pior prognóstico em carcinoma JGE [3].
Em teoria, uma maior dose de radiação entregues ao tumor deve resultar em maior taxa de controle local. No entanto, é somente com os últimos avanços tecnológicos em radioterapia (RT) de planejamento e entrega que a capacidade de entregar o aumento da dose ao tumor, minimizando a dose ao tecido normal, saudável e órgãos de risco (OAR) está se tornando possível [7]. Aumento da probabilidade controle do tumor (TCP) deve, portanto, ser realizável através do aumento da prescrição de dose padrão para além ≈ 50Gy. Um estudo retrospectivo por Zhang et al. [8] verificou que não era significativamente maior sobrevivência global na sua coorte paciente, se o paciente foi tratado de um grupo de dose elevada (> 51Gy) ou um grupo de dose baixa (< 51Gy), enquanto Geh et ai. descobriu que havia uma relação dose-resposta entre o aumento da dose de radioterapia prescrita e resposta patológica completa [9]. Bedford et ai. [10] também descobriram que técnicas conformal ofereceu o potencial de um aumento 5-10Gy na dose administrada ao GTV até 60Gy com aumentos aceitáveis ​​de toxicidade.
Os órgãos mais em risco quando planejando o tratamento esofágico radioterapia, e para o qual a maioria das restrições de dose severas são normalmente aplicados são os do coração, pulmões e da medula espinhal. casos de câncer esofágico serão, portanto, planejado de acordo com uma combinação da cobertura da dose alcançável do volume de tratamento de planejamento (PTV) e da reunião de restrições de dose para estes órgãos. O estudo demonstrou uma ÂMBITO baixos índices de toxicidade aguda e tardia com CRT usando 4 ciclos de cisplatina e capecitabina, com ciclos de três e quatro administradas concomitantemente com 50 Gy em 25 fracções de radioterapia [11]. No entanto, a 24 semanas de sobrevida livre de falha foi significativamente melhor no CRT única arma que o CRT além braço cetuximab (76 · 9% (intervalo de confiança de 90% 69 · 7-83 · 0) vs 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) e cetuximab não vai, portanto, ser levada avante em ensaios clínicos futuros. Trabalhar por este grupo, em preparação para o julgamento iminente ÂMBITO 2. [12] mostrou que o aumento da dose para 62.5Gy em pacientes esofágicas meados é viável, com a dose adicional capaz de ser entregue sem exceder as restrições de dose OAR em 75% dos pacientes. No entanto, o aumento da dose não foi ainda estudado em cancros do esófago inferior, quando a proximidade acrescentado do estômago relativamente radiossensíveis proporciona um desafio planeamento adicional [13]. Com o papel de aumento da dose de radioterapia identificado como uma prioridade de investigação [14] para melhorar os resultados, é importante quantificar o aumento do risco de que isso pode representar em locais como o esôfago inferior onde a evidência clínica para a correlação dose de toxicidade para órgãos adjacentes ( tais como estômago) é inexistente. Este estudo de planejamento visa, portanto, para investigar a viabilidade de menor escalada esofágico dose com um foco sobre a toxicidade para o estômago.
Métodos e materiais
10 pacientes com tumores na região inferior (centro do tumor em 32-40 cm de volta dos dentes medidos através de ultra-sonografia endoscópica (EUS)) foram selecionados aleatoriamente de ambos os braços do banco de dados SCOPE 1 e sua classificação como tumores região inferior confirmadas visualmente. Scope1 foi eticamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do País de Gales e tem a aprovação da Medicamentos e Cuidados de Saúde Agência Reguladora de produto a ser realizado no Reino Unido. O subgrupo teve uma série de volumes de destino de planejamento (PTV1) de 219 para 484 cm 3 e um volume médio de 348 cm 3, semelhante à de todo o escopo 1 coorte (média de 327 cm 3 ). Os GTVs remos e descritas de acordo com o protocolo ÂMBITO foram re-utilizado.
PTV 1 é cultivado por adição de 1 cm isotropcially para o volume de tratamento clínico (CTV), cultivadas em si pela adição de 1 cm e 2 cm radialmente superiormente e inferiormente ( ao longo do eixo do esófago) para a GVT e pode incluir a mucosa do estômago, no limite inferior. Para o propósito deste estudo específica e a utilização da técnica de impulso simultânea integrado (SIB), para o escalonamento da dose, também foram criadas estruturas adicionais. A PTV2 (volume boost) foi criado para a dose de escalada planos adicionando uma margem de 0,5 centímetros isotrópico ao GTV, apoiada por um estudo realizado por Hawkins et al. [15] e refletindo a técnica no estudo ÂMBITO 2, onde as margens não será ajustado dependente posição tumor [12]. O protocolo não abordou enchimento estômago ou quaisquer restrições de dose para esse órgão especificamente. Não houve restrições ou protocolo sobre o estado de enchimento do estômago no julgamento de SCOPE 1 e, portanto, para os pacientes neste estudo. O estômago foi contornado por (um) órgão inteiro e (b) da parede do estômago. O volume da parede do estômago foi gerado criando um anel como a estrutura que engloba o exterior de 5 mm todo o contorno do estômago. Isto tem sido demonstrado para proporcionar uma aproximação satisfatória da espessura da parede do estômago [16] & [17]. Além disso, as estruturas das paredes do estômago e do estômago foram divididos em que o volume era dentro PTV1 (estômago e StomachWall-Na-Na) e fora PTV1 (estômago-out e StomachWall-out). restrições de dose específica foi dada para cada para os planos SIB (Tabela 1) com base nas recomendações das análises quantitativa desses efeitos tecido normal no papel Clinic (QUANTEC) para efeitos de volume de dose no estômago e no intestino delgado [18]. Uma dose SIB de 60Gy em 25 frações foi considerado clinicamente significativo e está sendo levado adiante dentro de um ensaio de dose escalada prospectivo em curso (âmbito 2) restrições .table 1 dose para os planos de radioterapia
restrições de dose

restrições de dose-volume
PTV1 (50 Gy)
V95% (47,5 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (53,5 Gy)
PTV2 (60 Gy)
V95% (57 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (64,2 Gy)
Lung
A dose média < 20 Gy
V20Gy < 25% Heart
A dose média < 25 Gy
V30Gy < 45% a
V40Gy < 30% b
CordPRV
Dmax (0,1 cc) < 40 Gy (45 Gy permitido)
fígado
V30Gy < 60%
Rins individuais
V20Gy < 25%
StomachInc
Max dose de < 60Gy
StomachOutc
Max dose de < 45Gy
aApplies única para 50GyRA e 60GyRA planeja
bApplies apenas para 50Gy3D planeja
cApplies apenas para 60GyRA planeja
Todo o planejamento do tratamento foi realizado em Eclipse versão 10 (Varian, Palo Alto CA). Os planos de conformação 3D original foram importadas no formato DICOM e as doses recalculadas utilizando o algoritmo AAA com uma grade de 2,5 mm. RapidArc (RA) planos foram gerados usando 2 arcos de 360 ​​ 0, no sentido horário e anti-horário com uma rotação colimador de ± 10 0. Os planos de conformação 50Gy 3D (50Gy 3D) foram então comparados aos planos de 50Gy RapidArc (50Gy RA) e planos com um impulso adicional ao mesmo tempo integrado de 60Gy a PTV2 (60Gy RA) (ver Fig. 1). As restrições de dose são apresentados na Tabela 1 e as métricas de dose e volume adicionais foram calculados para cada estrutura (Tabela 2). O paciente 6 foi originalmente planejado usando 50Gy RA, portanto, um 50Gy plano de 3D não foi criada neste caso. FIG. 1 um plano 50Gy3D com GTV, PTV e esboço estômago. plano b 50GyRA com GTV, PTV e esboço estômago. plano c 60GyRA com GTV, PTV2, PTV e esboço estômago. Descreve: GTV- frustradas de laranja, PTV- frustradas vermelho, PTV2- frustradas azul, Estômago frustradas
verde Tabela 2 métricas de volume de dose para todos os planos de radioterapia
Comparação de métricas de dose-volume, TCP e valores PNCT

50Gy3D
50GyRA
60GyRA
Wilcoxon ensaio assinado-rank
mediana (intervalo)

mediana (intervalo)
mediana (intervalo)
50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
PTV1
V95%
98,2 (96,0-100)
99,1 (95,2-100)
97,0 (95,0-98,2)
Z = 0,53 (p = 0,57
)
Z = 1,07 (p = 0,28
)
Z = 1,36 (p = 0,17
)
PTV2 (GTV + 0,5 cm)
V95%
95,1 (92,4-97,4)
TCP (%) Geh
38,7 (37,5-41,1)
37,8 (37,5-38,7)
50,9 (50,7-51,4)
Z = 2,11 (p = 0,04
)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
Lung
média dose (Gy)
9,8 (6,0-11,1 )
10,2 (5,8-14,3)
10,7 (6,4-15,2)
Z = 1,78 (p = 0,07
)
Z = 2,40 (p = 0,02
)
Z = 2,80 (p = 0,01
)
V13Gy (%)
26,8 (20,0-35,9)
32,8 (15,1-51,6)
34,4 (18,0-54,2)
Z = 2,19 (p = 0,03
)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 2,09 (p = 0,04
)
V20Gy (%)
19,7 (12,3-24,3)
11,3 (4,6-17,4)
15,6 (6,5-23,4)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 1,72 (p
= .09)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
PNCT (%) De Jaeger
5,1 (1,9-6,0)
4,3 (2,8-8,0)
4,7 (3,1-9,0)
Z = 1,49 (p = 0,14
)
Z = 2,09 (p = 0,04
)
Z = 2,80 (p =
.01) Heart
média dose (Gy)
26,8 (13,9-31,2)
21,2 (14,6-23,6)
20,2 (16,4-23,2)
Z = 1,68 (p
= .09)
Z = 1,58 (p = 0,11
)
Z = 0,15 (p = 0,88
)
V30Gy (%)
55,1 (9,7 -67,9)
17,2 (8,2-25,3)
18,7 (10,3-22,6)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 0,87 (p = 0,39
)
V40Gy (%)
16,2 (5,9-24,5)
10,1 (4,5-14,8)
10,6 (5,6-13,6)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 2,67 (p = 0,01
)
Z = 1,58 (p = 0,11
)
PNCT ( %) Gagliardi
8,9 (3,1-12,8)
4,9 (2,2-7,3)
6,1 (2,9-7,9)
Z = 1,90 (p = 0,06
)
Z = 1,38 (p = 0,17
)
Z = 2,80 (p = 0,01
)
estômago
média dose (Gy)
29,8 (5,5-44,2)
24,1 (5,4-40,4)
23 (6,5-36,1)
Z = 1,17 (p = 0,24
)
Z = 0,97 (p = 0,33
)
Z = 1,60 (p = 0,11
)
dose de Max (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (42,4-52,9)
60,9 (51,6-61,6)
Z = 0,83 (p = 0,41
)
Z = 2,61 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
V45 (cc)
47,3 (7,3-80,4)
32,8 (0-49,8)
34,3 (5,4-25,4)
Z = 2,60 (p = 0,01
)
Z = 2,50 (p =
.01)
Z = 0,36 (p = 0,72
)
V50 (cc)
31,5 (0-23,4)
17,7 (0-14,8)
21,4 (2.2- 19.2)
Z = 2,31 (p = 0,02
)
Z = 1,78 (p = 0,07
)
Z = 1,27 (p = 0,20
)
StomachIn dose máx (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (42,4-52,9)
60,9 (51,6-61,6)
Z = 0,77 (p = 0,44
)
Z = 2,61 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p = 0,01
)
dose de StomachOut max (Gy)
51,4 (49,4-53,1)
44,4 (36,6-43,6)
44,8 (42,3-46,1)
Z = 1,76 (p = 0,07
)
Z = 1,79 (p = 0,07
)
Z = 0,14 (p = 0,88
)
PNCT (%) Burman
0,6 (0-2,5)
0,2 (0-1,3)
0,3 (0-3,4)
Z = 2,38 (p = 0,02
)
Z = 0,35 (p = 0,73
)
Z = 2,03 (p = 0,04
)
parede do estômago
A dose média ( Gy)
29,5 (8,2-42,6)
22,9 (7,9-38,7)
22,4 (9,1-35,0)
Z = 0,97 (p = 0,33
)
Z = 0,76 (p = 0,45
)
Z = 0,87 (p = 0,39
)
dose de Max (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (43,4-52,9)
61 (51,6-61,6)
Z = 0,77 (p = 0,44
)
Z = 2,55 (p = 0,01
)
Z = 2,81 (p
= .01)
V45 (cc)
28 (6,2-39,9)
17,9 (0-26,9)
17,9 (5,4-25,4)
Z = 2,19 (p =
.03)
Z = 2,19 (p = 0,03
)
Z = 0,46 (p = 0,65
)
V50 (cc)
15,8 (0-23,4)
9.1 (0-14,8)
9,2 (2,2-19,2)
Z = 2,31 (p = 0,02
)
Z = 1,48 (p = 0,14
)
Z = 1,28 (p = 0,20
)
PNCT (%) Feng
17,4 (3,5-24,9)
11,1 (3,6-18,9)
17,5 (3,2-39,4)
Z = 1,72 (p = 0,09
)
Z = 1,99 (p = 0,05
)
Z = 2,70 (p = 0,01
)
Cord PRV
Dmax 0,1 cc (Gy)
36,9 (16,1-41,3)
31,1 (26,2-44,1)
34,9 (28,4-39,6)
Z = 0,47 (p = 0,64
)
Z = 0,18 (p = 0,86
)
Z = 1,67 (p = 0,10
)
modelagem radiobiológicos da TCP foi realizada utilizando os parâmetros derivados por Geh et al. [9]. Este modelo de regressão logística multivariada foi construído usando dados de 26 ensaios CRT pré-operatórios no cancro esofágico e foi considerado um bom representante do paciente coorte SCOPE 1. A modelagem TCP foi realizado bin-wise no Microsoft Excel usando e parâmetros por Geh et al. encontrado em seu artigo original [9]. histogramas dose-volume diferencial (DVH) para cada estrutura foram calculados em CERR utilizando scripts de Matlab desenvolvidos in-house [19] antes de ser convertido em DVHs relativas no Microsoft Excel. TCP foi calculada como: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\; (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\; (z)} em que z = $$ 0 + a 1 dose total RT + a 2 dose total RT × dose por fração + a 3 duração + a 4 anos + uma sub> 5 doses <5FU + a 6 doses de cisplatina. O α /β foi 4.9Gy.Normal probabilidade complicação tecido (NTCP) modelação foi realizada no módulo de Avaliação Biológica Eclipse usando o modelo de volume do coração inteiro de Gagliardi et ai. [20] e para o pulmão utilizando os parâmetros do modelo de De Jaeger et al. [21], que prevê uma pneumonite por radiação (RP) de grau 2 ou superior. NTCP modelos para o estômago se limitam, por conseguinte, modelação foi efectuada utilizando aqueles considerados mais relevante. O estômago inteiro foi modelada utilizando parâmetros derivados por Burman et al. [22] com o parâmetro em ulceração, enquanto os parâmetros de parede do estômago foram derivados por Feng et al. [23], modelando a probabilidade de sangramento gástrico ≥3 grau.
Os dados foram analisados ​​utilizando o pacote estatístico SPSS versão 20.0.0 (IBM), e os resultados são relatados como valores medianos (intervalo). Tanto o Z-score eo P
-Valores foram calculados.

Resultados A Tabela 2 apresenta as métricas de dose-volume e os resultados do teste de Wilcoxon para todos os planos de radioterapia. cobertura dose alvo adequada foi possível para todos os pacientes em todas as modalidades de tratamento quando se considera a cobertura de PTV1 (Tabela 2). 4 pacientes não cumpriram a cobertura mínima de PTV2 com a cobertura mínima sendo 92,4%. Todos dose de OAR para o coração e pulmão foram atendidas para todos os pacientes de todos os planos de tratamento. 6 pacientes não conseguiu cumprir a restrição Estômago-In e 1 não conseguiu cumprir a restrição de estômago-out para o planos RA 60Gy. Todas as outras restrições de dose da Tabela 1 foram cumpridos.
Houve uma redução média de 1,0% (-3,0%, 0,6%) em TCP da 50Gy 3D aos planos RA 50Gy, um aumento médio de 12,0% (9,9%, 13,6%) em TCP dos 50Gy planos 3D para o planos RA 60Gy e um aumento médio de 13,0% (12,4%, 13,4%) em TCP da 50Gy RA planos para o planos RA 60Gy. Para PNCT houve uma redução média de 3,4% (-6,3%, 0%) para o coração do 50Gy 3D ao 50Gy planos de RA, uma redução média de 2,2% (-4,9%, 2,0% ) a partir do 50Gy 3D aos planos RA 60Gy e um aumento médio de 1,2% (0,5%, 2,0%) em PNCT para o coração do 50Gy RA às planos RA 60Gy . Para pulmão, houve um aumento médio de 0,4% (-0,8%, 2,2%) no PNCT do 50Gy 3D aos planos RA 50Gy, um aumento médio de 1,0% (-0,6%, 3,2%) de 50Gy 3D para 60Gy RA, e um aumento médio de 0,6% (0,1%, 1,2%) a partir do 50Gy RA às planos RA 60Gy. Compra de estômago e parede do estômago a variação entre os pacientes em NTCP foi considerável. Pacientes 1, 2, 6 & 8 todos tinham valores <PNCT estômago; 0,03% para todos os planos de tratamento, enquanto o maior valor foi de 3,4% para um paciente planejado usando o 60Gy técnica de RA. O modelo de parede do estômago, que modela um desfecho diferente, apresentaram valores absolutos consideravelmente maiores do PNCT, sendo a maior de 39,4% para um paciente tratado com a 60Gy plano de RA. Em todo o estudo, houve uma redução média no estômago PNCT parede de 3,1% (-6,5, 0%) dos 50Gy planos 3D para a 50Gy planos de RA, um aumento médio de 5,9% (-4,7 , 18,7%) no PNCT do 50Gy 3D aos planos RA 60Gy e um aumento médio de 8,2% (-0,4, 21,3%) no PNCT do 50Gy RA ao 60Gy RA planos (valores NTCP ver Fig. 2). FIG. 2 NTCP para a parede do estômago inteiro para os planos de radioterapia 50Gy3D, 50Gy3D e 60GyRA
Quando a modelagem NTCP se restringe ao volume fora do volume de impulso (PTV2), houve no geral uma menor diferença entre os valores NTCP entre os planos. Neste caso houve uma redução média de 3,4% (-7,4%, 0,3%) a partir do 50Gy 3D para o 50Gy planos de RA, um decréscimo médio de 0,9% (-4,7%, 1,0%) em PNCT do 50Gy 3D ao 60Gy planos de RA, e um aumento médio de 2,3% (-0,4%, 6,9%) no PNCT do 50Gy RA às planos RA 60Gy ( Fig. 3). FIG. 3 PNCT para a parede do estômago menos PTV2 para 50Gy3D, 50Gy3D e planos de radioterapia 60GyRA
Tabela 3 mostra os coeficientes de correlação de Pearson entre o estômago e os volumes de parede do estômago e métricas de dose associados. Ele pode ser visto como as correlações mais fortes estão entre os volumes de parede do estômago em cada plano e a média não recebidas por essas volumes (0,63, 0,66 e 0,66 para a 50Gy 3D, 50Gy RA e 60Gy RA respectivamente) .table 3 Pearson coeficientes de correlação entre o estômago, os volumes de parede do estômago e métricas de dose
Pearson Coeficiente
50Gy3D
50GyRA

60GyRA
estômago Volume - estômago dose média
0,35
0,60
0,61
estômago Volume - estômago Max Dose
-0,19
0,12
0,55
estômago Volume - estômago V45
0,16
0,08
-0,02
estômago Volume - V50 estômago
0,11
0,05
-0,04
estômago Volume Wall - estômago parede Média Dose
0,63
0,66
0,66
estômago Volume Wall - estômago parede Max Dose
-0,12
0,32
0,68
estômago parede Volume - parede do estômago V45
0,23
0,21
0,12
estômago parede Volume - estômago parede V50
0,38
0,22
0,04
Seis pacientes tiveram uma sobreposição entre a GTV e PTV2 e estrutura de parede do estômago enquanto todos pacientes tiveram uma sobreposição entre a PTV1 e estruturas de parede do estômago. Houve uma forte correlação entre o valor PNCT eo volume estrutura sobreposição Estrutura da parede do estômago /PTV1 para todos os planos de tratamento (R de Pearson
= 0,80, 0,77 e 0,77 para a 60Gy RA, 50Gy RA e 50Gy 3D planeja respectivamente). FIG. 4 mostra a correlação entre PNCT eo estômago Parede /PTV1 volume de estrutura de sobreposição para o planos RA 60Gy. FIG. 4 PNCT vs parede do estômago toda PTV1 volume de estrutura /sobreposição de planos de radioterapia 60GyRA
Houve também uma forte correlação entre o valor PNCT eo estômago volume de estrutura de sobreposição de parede /PTV2 para a 60Gy plano de RA (R
= 0,82) (Fig. 5). FIG. 5 PNCT vs parede do estômago todo /PTV2 volume de estrutura de sobreposição de planos de radioterapia 60GyRA
Discussão
Este estudo mostrou que o uso da técnica de SIB é possível entregar uma dose de 60Gy ao tumor, enquanto aderindo a toda a dose OAR padrão restrições para tumores esôfago inferior.
Reconhece-se que o modelo TCP utilizado nesta investigação não conta para administração Cetuximab, no entanto Cetuximab não vai ser administrada no estudo ÂMBITO 2 em que este estudo tem como objetivo. A força do modelo TCP proposto por Geh et al. é que ele combina uma gama diversificada de ensaios, e foi, portanto, considerada a mais adequada para usar aqui. Tem sido demonstrado que existe uma pequena redução (< 1%) em comparação a quando o TCP 50Gy <> sub planos 3D para o 50Gy RA planos. Houve um pulmão maior média V13Gy, mas reduziu V20Gy, V30 Coração /40Gy, Estômago V45 /50 cc e estômago parede V45 /50 cc. Quando se compara a 50Gy RA ao 60Gy RA planos houve um aumento significativo no TCP, mas também um aumento do parâmetro de dose média para o pulmão (Ver Tabela 2). Houve um aumento significativo na média TCP (≈12) que vai do 50Gy 3D ao 60Gy plano de RA. Comparando 50Gy 3D e 50Gy RA, houve um aumento estatisticamente significativo no pulmão V13Gy, o que pode ser explicado pela lavagem de baixa dosagem associado a planos de tipo RapidArc de tratamento, no entanto V20Gy reduzida e média do pulmão PNCT foi reduzida de 5,1 % para 4,3%. Houve uma diminuição significativa nos valores V30 /40Gy cardíacos. Embora isso não resultou em uma diminuição significativa no PNCT entre os dois métodos de planejamento neste estudo, isto concorda com os resultados de nosso trabalho anterior em pacientes com câncer meados-esofágico [12].
Passando do 50Gy RA para a 60Gy planos AR, embora os valores PNCT para o coração e pulmão foram menores do que aqueles encontrados em nosso estudo anterior sobre pacientes com câncer esofágico meados como seria de esperar, ainda havia um modesto aumento semelhante no coração e pulmão toxicidades quando se utiliza o impulso técnica [12]. Isso também está de acordo com o estudo publicado recentemente por Roeder et al. que entregou 60Gy a doentes com cancro esofágico usando uma técnica SIB e encontrou toxicidade global aguda e tardia aceitável para o pulmão e do coração [24]. No entanto, quando o tratamento de tumores esofágicos inferiores existe a complicação adicional de ter o estômago adjacente ao volume de tratamento. O envolvimento do grupo em um ensaio clínico randomizado proposto investigar o aumento da dose (SCOPE 2), portanto, levou a este estudo, que é o primeiro a investigar especificamente o efeito do aumento da dose em tumores do esófago mais baixas sobre o estômago usando modelagem radiobiológica. Reconhece-se que a modelagem biológica e os resultados resultantes são extremamente dependentes dos parâmetros do modelo utilizados, bem como a forma como eles são aplicados. Como resultado, foram utilizados dois modelos para o estômago e aplicou-se tanto para a estrutura como um todo e para dentro e fora da PTV. O modelo para a parede do estômago por Feng et al. [23] foi encontrada para prever uma maior taxa de toxicidade do que o do estômago inteiro, mais provavelmente o resultado dos diferentes terminais de hemorragia e ulceração gástrica sendo modelado respectivamente. Max restrições de dose de 45Gy e 60Gy foram aplicados para o estômago fora (Estômago-Out) e no interior (Estômago-In) do PTV, respectivamente, para a 60Gy planos de RA. Os resultados do PNCT para a 60Gy RA ao modelar o volume fora da PTV foram semelhantes aos dos RA e 50Gy planos 3D 50Gy (Max PNCT de 23,0% e 23,4% para a 60Gy RA e 50Gy planeja 3D respectivamente), sugerindo que o aumento da dose pode não representar mais nenhum risco para o estômago normal do que 3D radioterapia conformada (Fig. 3). No entanto, quando se considera a estrutura da parede do estômago como um todo, verificou-se que havia um aumento de até 20% em NTCP quando se utiliza o plano de aumento da dose em comparação com o 50Gy plano de RA. Esse valor, porém, poderia ser considerado como sendo o pior cenário, tal como é reconhecido que o movimento estômago e recheio sobre o curso do tratamento pode desfocar todos os pontos quentes dose. A análise de quaisquer acompanhantes dados Cone Beam CT desses pacientes ajudaria a quantificar esse movimento no entanto estes dados não estavam disponíveis. Qualquer valor PNCT também é, por natureza, calculado a partir de um modelo que está aberto à interpretação, portanto, só deve ser usado para dar um risco aproximado. É totalmente reconheceu que a modelagem radiobiológica inerentemente tem limitações que limitam a sua precisão. Especificamente no caso deste estudo, há uma falta de ambos os dados de resultados clínicos e modelos radiobiológicos de toxicidade estômago quando prescrever uma dose > 50Gy. No entanto, o modelo utilizado foi considerada como sendo a mais adequada neste caso. A aplicação da modelagem radiobiológica à irradiação órgão parcial é também uma polêmica que podem afetar os resultados. No entanto, o objetivo deste estudo foi não dar valores definitivos de toxicidade estômago, mas para investigar e informar sobre os potenciais riscos relativos envolvidos no escalonamento da dose de tumores no esôfago inferior tanto em uma próxima tentativa e na prática clínica.
Nós mostramos que existe uma forte correlação em NTCP com o volume de sobreposição entre a parede do estômago com ambos PTV1 e a região PTV2 dose elevada. Quando mais dados clínicos está disponível pode tornar-se aparente que a entrega segura do 60Gy SIB é dependente deste volume da sobreposição, o que poderia ser reduzida, reduzindo as margens de tratamento para pacientes individuais usando técnicas como 4DCT, propagação e respiração protocolos de preensão . No entanto, tem sido relatado que o movimento inter-pacientes de tumores esofágicos é altamente variável [25], e que, mesmo o uso de 4DCT pode não explicar inteiramente, mesmo para movimento entre órgão em fracções [26]. Nakamura et aldiscuss como grandes variações no volume do estômago pode ter um efeito prejudicial sobre o escalonamento da dose, quando o tratamento de cancro pancreático, apesar do uso de uma técnica de apneia [27]. O efeito da variação do gás no estômago sobre a distribuição da dose, também deve ser considerado. Por exemplo, Kumagai et ai. descobriu que a conformação dose no CTV foi degradada devido ao movimento de gás intestinal durante o tratamento de câncer de pâncreas utilizando feixes de íons de carbono [28] e, consequentemente, também poderá ser aplicada quando se utiliza feixes de fótons. Bouchard et al. também descobriu que alterações no enchimento do estômago resultou no alvo impulso sendo perdidas no tratamento de tumores Gej com IMRT-SIB [29]. Uma mudança para a redução das margens de base populacional dos utilizados nos ensaios Escopos 1 e 2, em vez de em uma base individual, podem, portanto, aumentar o risco de fracasso em controlar a doença. As margens utilizados nesta investigação foram tirados do protocolo ÂMBITO 2, portanto, dar uma aproximação dos resultados de um julgamento iminente em todo o país, tendo em conta os erros inerentes na modelagem radiobiológica.
Relativamente ao impacto do enchimento do estômago, como não havia estômago protocolo de enchimento para o julgamento do SCOPE 1 uma área para trabalho adicional seria; seja para investigar o impacto, se houver, a inclusão de um protocolo de espera de enchimento ou de respiração teria sobre toxicidade estômago e distribuição de dose no tratamento de tumores do esófago inferior. No entanto, isto está além do escopo deste trabalho atual como seria necessário, quer a incorporação de um protocolo para um ensaio clínico disponibilizado para análise ou uma análise retrospectiva dos pacientes submetidos a uma estratégia adequada antes do tratamento.
Uma critérios de inclusão para julgamento do SCOPE 1 foi que os pacientes deveriam ter histologicamente carcinoma confirmada do esôfago com não mais de 2 cm de extensão do tumor da mucosa no estômago. Uma vez que este grupo de pacientes é susceptível de ser incluído no ensaio ÂMBITO 2, os resultados deste estudo significa que é provável que seja aconselhado no protocolo de radioterapia que esses pacientes sejam tratados com cuidado até que a segurança do método de escalonamento de dose é claramente definidas dentro do ÂMBITO 2 julgamento.
os resultados deste estudo também indicam que a dose máxima prescrita possível para cada paciente pode ser dependente do volume de sobreposição do estômago com o volume de tratamento. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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