Forskare identifierar den första genetiska defekten kopplad till biliär atresi

Ett rikstäckande konsortium av forskare har identifierat den första genetiska defekten kopplad till gallatresi, en mystisk leversjukdom som är den främsta orsaken till levertransplantation hos barn.

Resultaten publicerades i tidningen Hepatologi .

Orsakerna till biliär atresi var okända, så detta är ett stort framsteg som kommer att föra pediatrisk leversjukdom framåt, säger seniorförfattaren Saul J. Karpen, MD, Doktorsexamen, professor i pediatri vid Emory University School of Medicine och en pediatrisk hepatolog vid Children's Healthcare i Atlanta.

"Att ha den första troliga genen för BA är utan tvekan en av de största fynden på området i årtionden, säger Karpen, som är Raymond F. Schinazi framstående biomedicinsk ordförande och avdelningschef för pediatrisk gastroenterologi, Hepatologi och näring. "Om genetiken var enkel, denna process skulle ha varit mycket enklare och komplexiteten mindre av ett problem. "

Vid biliär atresi, gallgångarna utanför och inuti levern lockar och fylls med ärrvävnad. Gallan kan inte strömma in i tarmen, så gallan byggs upp i levern och skadar den, så småningom leder till problem med att absorbera näringsämnen och cirros inom de första månaderna av livet. Tillståndet kan behandlas med bypass -operation, kallade Kasai -proceduren, men ofta är en levertransplantation nödvändig. Föräldrar märker först att deras barn kan få leverproblem på grund av ihållande gulsot eller ljus avföring.

Till och med stora vårdcentraler ser bara en handfull spädbarn med biliär atresi varje år. Stöds av National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Karpen samarbetade med pediatriska leverspecialister över hela landet för att samla tillräckligt med patienter för en genetisk studie, som var 15 år på gång.

Biliär atresi överförs inte från förälder till barn i ett uppenbart arvsmönster; några i fältet hade diskuterat virus eller toxiner som potentiella utlösare. Forskare vände sig till taktiken "dela och erövra". Karpen och andra leverexperter märkte att vissa fall av galgatresi (cirka 10 procent) är associerade med en typ av medfödd defekt som kallas heterotaxi, där vänster-höger positionering av inre organ är omvänd. Denna form kallas BASM:biliär atresi med mjälten missbildning.

Forskarna fokuserade på 67 barn med BASM, inklusive 58 barn-föräldertrioer. Teamet använde tekniken för hela exome -sekvensering, och tittade på en delmängd av genomet (2, 016 gener) kopplade till cilia, cellulära strukturer viktiga för att styra embryonalt mönster och organutveckling.

Studien fann fem patienter som hade två kopior av inaktiverande mutationer i genen PKD1L1, och ytterligare tre patienter som hade en mutation i genen. Forskarna bekräftade också att proteinet som kodas av PKD1L1 producerades i gallkanalceller.

"Vi hade redan en aning om att det skulle finnas ciliopati -gener inblandade, på grund av vad som är känt om vänster-höger asymmetri och utveckling, "Säger Karpen.

I separat forskning, mutationer i PKD1L1 kopplades också nyligen till heterotaxi och medfödd hjärtsjukdom, även om patienterna hade leversjukdom är oklart.

Det är osannolikt att PKD1L1 ansvarar för alla fall av gallres atresi, särskilt majoriteten av patienter som inte har BASM. Dock, att hitta PKD1L1 som en stark kandidat kan låsa upp mer information om hur fibrotiska celler lockas till gallgångarna i gallgatresi, Säger Karpen.

• Genomik kan vägleda behandlingen för patienter med bukspottskörtelcancer
• Ny AI -plattform upptäcker neurodegenerativa sjukdomar i hjärnvävnadsprover