Des chercheurs identifient la première anomalie génétique liée à l'atrésie des voies biliaires

Un consortium national de chercheurs a identifié le premier défaut génétique lié à l'atrésie des voies biliaires, une mystérieuse maladie du foie qui est la principale cause de transplantation hépatique chez les enfants.

Les résultats ont été publiés dans la revue Hépatologie .

Les causes de l'atrésie des voies biliaires étaient inconnues, il s'agit donc d'une avancée majeure qui fera avancer le domaine des maladies du foie pédiatriques, dit l'auteur principal Saul J. Karpen, MARYLAND, Doctorat, professeur de pédiatrie à la faculté de médecine de l'Université Emory et hépatologue pédiatrique au Children's Healthcare d'Atlanta.

"Avoir le premier gène plausible pour BA est sans doute l'une des découvertes les plus importantes dans le domaine depuis des décennies, " dit Karpen, qui est Raymond F. Schinazi distingué président biomédical et chef de division pour la gastroentérologie pédiatrique, Hépatologie et Nutrition. "Si la génétique était simple, ce processus aurait été beaucoup plus facile et les complexités moins problématiques."

Dans l'atrésie des voies biliaires, les voies biliaires à l'extérieur et à l'intérieur du foie attirent et se remplissent de tissu cicatriciel. La bile ne peut pas s'écouler dans l'intestin, donc la bile s'accumule dans le foie et l'endommage, entraînant éventuellement des problèmes d'absorption des nutriments et une cirrhose dans les premiers mois de la vie. La condition peut être traitée par pontage, appelé la procédure Kasaï, mais souvent une greffe du foie est nécessaire. Les parents remarquent d'abord que leurs bébés peuvent avoir des problèmes de foie en raison d'une jaunisse persistante ou de selles de couleur claire.

Même les grands centres médicaux ne voient qu'une poignée de bébés atteints d'atrésie des voies biliaires chaque année. Soutenu par l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales, Karpen s'est associé à des spécialistes du foie pédiatriques à travers le pays pour rassembler suffisamment de patients pour une étude génétique, qui a duré 15 ans.

L'atrésie biliaire n'est pas transmise des parents à l'enfant selon un schéma héréditaire évident ; certains sur le terrain avaient débattu des virus ou des toxines comme déclencheurs potentiels. Les chercheurs se sont tournés vers la tactique du « diviser pour mieux régner ». Karpen et d'autres experts du foie ont remarqué que certains cas d'atrésie des voies biliaires (environ 10 %) sont associés à un type d'anomalie congénitale appelée hétérotaxie, dans lequel le positionnement gauche-droite des organes internes est inversé. Cette forme est appelée BASM :atrésie biliaire avec malformation splénique.

Les chercheurs se sont concentrés sur 67 enfants atteints de BASM, dont 58 trios enfants-parents. L'équipe a utilisé la technique du séquençage de l'exome entier, et examiné un sous-ensemble du génome (2, 016) liés aux cils, structures cellulaires importantes pour guider la structuration embryonnaire et le développement des organes.

L'étude a trouvé cinq patients qui avaient deux copies de mutations invalidantes dans le gène PKD1L1, et trois patients supplémentaires qui avaient une mutation dans le gène. Les chercheurs ont également confirmé que la protéine codée par PKD1L1 était produite dans les cellules des voies biliaires.

"Nous avions déjà le pressentiment qu'il y aurait des gènes de ciliopathie impliqués, en raison de ce que l'on sait de l'asymétrie gauche-droite et du développement, " dit Karpen.

Dans une recherche distincte, des mutations dans PKD1L1 ont également été récemment liées à une hétérotaxie et à une cardiopathie congénitale, bien que l'on ne sache pas si les patients avaient une maladie du foie.

Il est peu probable que PKD1L1 soit responsable de tous les cas d'atrésie des voies biliaires, en particulier la majorité des patients qui n'ont pas de BASM. Cependant, trouver PKD1L1 comme un candidat solide pourrait débloquer plus d'informations sur la façon dont les cellules fibrotiques sont attirées vers les voies biliaires dans l'atrésie biliaire, dit Karpen.

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