Oväntad funktion av enzymet vid larm om leverskador kan leda till nya behandlingar

En vanlig dag, cellerna i en mänsklig lever gör det de gör bäst - att göra viktiga blodproteiner, rensa gifter från blodet och skicka sina rester ner i matsmältningskanalen i en oändlig gallström.

Men när det händer något som skadar tillräckligt mycket av dessa celler - till exempel en leverskadlig överdos av smärtstillande läkemedel - kan detta livsviktiga arbete stanna upp.

Med få bra behandlingsalternativ tillgängliga, mer än 2, 000 amerikaner dör av akut leversvikt varje år.

Nu, ny forskning pekar på ett potentiellt sätt att förhindra den skadan, men ännu viktigare, även behandla det - liksom ett möjligt sätt att bättre övervaka hälsan hos patienter som har drabbats av det.

I en ny artikel publicerad i Förfaranden från National Academy of Sciences , ett team från University of Michigan beskriver hur ett protein som är inblandat i en av leverens mest grundläggande funktioner också larmar när leverceller blir skadade.

Det larmet, och den hjälp som den uppmanar från immunsystemet, kan skydda levern från ytterligare skador, forskarna rapporterar. Det kan till och med leda till reparation av en skadad lever efter skada, säger Bishr Omary, M.D., Ph.D., som ledde forskargruppen.

Oväntad funktion

Arbeta med ett team av U-M-kollegor från många områden, Omary och tidigare postdoktor Min-Jung Park, Ph.D., upptäckte en oväntad funktion för enzymet CPS1, kort för karbamoylfosfatsyntetas-1.

I vanliga fall, CPS1 spelar en nyckelroll för att bryta ned ammoniak, en avfallsprodukt som kroppen behöver bli av med. Det gör detta i mitokondrierna i de viktigaste cellerna i levern, kallas hepatocyter.

Några år sedan, Omary och hans team upptäckte CPS1 på en oväntad plats:blod från djur och människor med akut leverskada. De visade att mängden CPS1 i blodet tjänade som en indikator på skadans omfattning - men fann också att det lämnade blodet snabbt. Det gjorde det till en potentiell tidig markör för återhämtning från leverskada.

I det nya papperet de rapporterar att CPS1 normalt släpps ut i gallan men hamnar i blod vid akut leverskada. De blev förvånade över att få veta var CPS1 försvann till:insidan av vita blodkroppar som kallas monocyter. Där, de hittade, det utför en god gärning.

"CPS1 som rensas från blod omprogrammerar monocyter för att bli antiinflammatoriska och flytta till levern, "säger Omary, en professor vid Institutionen för molekylär och integrativ fysiologi och avdelningen för gastroenterologi och hepatologi vid UM Medical School. "Denna cytokinliknande funktion, som är helt oberoende av sin vanliga enzymatiska funktion, ger en mekanism för den skyddande effekten vi observerade. Det är mycket spännande eftersom det erbjuder en potentiell väg att utveckla nya behandlingar. "

Delar ihop CPS1 -pusslet

Parkera, nu forskare vid College of Veterinary Medicine vid Chonnam National University i Sydkorea, ledde det noggranna arbetet med att studera CPS1 i blodet, benmärg, lever och galla av möss, och arbetar för att öka dess nivåer i blodet genom att injicera möss med en extra tillförsel hon genererade i labbet.

Forskarna gav denna exogena CPS1 till möss innan de utsatte dem för acetaminofenivåer-samma vanliga receptfria läkemedel som miljontals människor tar, och det har potential att skada levern i tillräckligt höga doser och i kombination med andra ämnen. Även när mössen fick doser som var tillräckligt höga för att orsaka akut skada, de som fick tillsatt CPS1 i förväg led inte av någon större leverskada.

När forskarna injicerade CPS1 i möss efter att de fått den höga dosen acetaminofen, djurens lever visade signifikanta tecken på återhämtning.

"Mängden CPS1 som släpps ut i blodet är naturligtvis inte tillräcklig för att hantera skador, det är därför boostet blir till stor hjälp, "säger Park." Däremot, om för mycket spillts ut i blodet av levern, då betyder det att för många leverceller har dött för att få en chans att återhämta sig. "

En annan labgenererad, eller rekombinant, form av CPS1 som inte hade någon förmåga att utföra den vanliga ammoniakbehandlingsåtgärden fungerade lika bra som ett antiinflammatoriskt som det normala enzymet. Så forskarna kunde berätta att effekterna orsakades av dess immunutlösande krafter som de också visade med hjälp av ytterligare sofistikerade metoder.

Nästa steg

Omary noterar att eftersom CPS1 är ett ganska stort protein, alla ansträngningar att använda och förstå dess terapeutiska kapacitet kan förbättras genom att bestämma vilka av dess komponenter som är viktigast för att utlösa det antiinflammatoriska svaret.

Han och hans team arbetar med att bedöma exakt hur det fungerar hos möss, och för att avgöra om det i slutändan kan användas som en terapeutisk behandling hos människor. Dock, han varnar för att betydligt mer arbete kommer att behövas för att avgöra genomförbarheten för dess användning.

Forskargruppen inkluderade Yongjia Feng och Graham Brady från Omarys lab; Louis D'Alecy, Jun Wu och Dong-il Kim vid U-M:s fysiologiska avdelning; gastroenterolog Michelle Anderson och specialist på leversvikt Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs och Venkatesha Basrur vid UM-institutionen för patologi; och Joerg Lahann från U-M Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Forskningen använde U-M Flow Cytometry, Mikroskopi, Proteomik, och Vektorforskningskärnor.

Forskningen finansierades av National Institutes of Health (DK47918, TR002240 och DK34933) inklusive ett postdoktoralt Translational Scholars Program -pris till Park genom Michigan Institute for Clinical &Health Research.

University of Michigan har ansökt om patent på användning av CPS1 som en antiinflammatorisk biologisk, liksom för dess potentiella nytta som en biomarkör för att förutsäga svårighetsgraden av akut leversvikt.

• Hepatit C -infektioner kan minskas genom att öka ansträngningarna för att förhindra överföring hos personer som injicerar droger
• Studie:Ungefär en tredjedel av glutenfria livsmedel testade positivt för gluten