Uventet enzymfunktion ved alarm ved leverskader kan føre til nye behandlinger

På en normal dag, cellerne i en menneskelig lever gør det, de gør bedst - ved at lave vigtige blodproteiner, rydder toksiner fra blodet og sender deres rester ned i fordøjelseskanalen i en uendelig strøm af galde.

Men når der kommer noget, der alvorligt skader nok af disse celler - såsom en leverskadelig overdosis smertestillende medicin - kan dette vitale arbejde standse skrigende.

Med få gode behandlingsmuligheder til rådighed, mere end 2, 000 amerikanere dør hvert år af akut leversvigt.

Nu, ny forskning peger på en potentiel måde at forhindre denne skade på, men endnu vigtigere endda behandle det - samt en mulig måde til bedre at overvåge sundheden hos patienter, der har lidt af det.

I et nyt papir offentliggjort i Procedurer fra National Academy of Sciences , et team fra University of Michigan beskriver, hvordan et protein involveret i en af ​​leverens mest grundlæggende funktioner også slår alarm, når leverceller kommer til skade.

Den alarm, og den hjælp, den tilkalder fra immunsystemet, kan hjælpe med at beskytte leveren mod yderligere skader, rapporterer forskerne. Det kan endda anspore til reparation af en beskadiget lever efter skade, siger Bishr Omary, M.D., Ph.d., der ledede forskergruppen.

Uventet funktion

Arbejde med et team af U-M-kolleger fra mange områder, Omary og tidligere postdoktor Min-Jung Park, Ph.d., opdagede en uventet funktion for enzymet CPS1, kort for carbamoylphosphatsyntetase-1.

Normalt, CPS1 spiller en central rolle i nedbrydning af ammoniak, et affaldsprodukt kroppen skal af med. Det gør dette i mitokondrierne i de vigtigste celler i leveren, kaldes hepatocytter.

Et par år siden, Omary og hans team opdagede CPS1 på et uventet sted:blod fra dyr og mennesker med akut leverskade. De viste, at mængden af ​​CPS1 i blodet tjente som en indikator på omfanget af skaden - men fandt også ud af, at det hurtigt forlod blodet. Det gjorde det til en potentiel tidlig markør for genopretning efter leverskade.

I det nye papir, de rapporterer, at CPS1 normalt frigives til galde, men ender i blod ved akut leverskade. De blev overraskede over at finde ud af, hvor CPS1 forsvandt hen:indersiden af ​​hvide blodlegemer kaldet monocytter. Der, de fandt, det udfører en god gerning.

"CPS1, der fjernes fra blod, omprogrammerer monocytter til at blive antiinflammatorisk og flytte til leveren, "siger Omary, professor i Institut for Molekylær &Integrativ Fysiologi og Afdeling for Gastroenterologi og Hepatologi ved UM Medicinsk Skole. "Denne cytokinlignende funktion, som er fuldstændig uden relation til dens sædvanlige enzymatiske funktion, giver en mekanisme til den beskyttende effekt, vi observerede. Det er meget spændende, da det giver en potentiel vej til at udvikle nye behandlinger. "

Sammenlægning af CPS1 -puslespillet

Parkere, nu forsker ved College of Veterinary Medicine ved Chonnam National University i Sydkorea, ledet det omhyggelige arbejde med at studere CPS1 i blodet, knoglemarv, lever og galde af mus, og arbejder på at øge dets niveauer i blodet ved at injicere mus med en ekstra forsyning, hun genererede i laboratoriet.

Forskerne gav denne eksogene CPS1 til mus, før de udsatte dem for niveauer af acetaminophen-den samme almindelige håndkøbsmedicin, som millioner af mennesker tager, og det har potentiale til at skade leveren i høje nok doser og i kombination med andre stoffer. Selv når musene fik doser, der var høje nok til at forårsage akut skade, dem, der modtog tilføjet CPS1 på forhånd, led ikke af større leverskader.

Da forskerne injicerede CPS1 i mus, efter at de havde modtaget den høje dosis acetaminophen, dyrenes lever viste betydelige tegn på bedring.

"Mængden af ​​CPS1, der frigives til blodet, er naturligt nok ikke tilstrækkelig til at klare skader, derfor bliver boostet meget nyttigt, "siger Park." I modsætning hertil, hvis for meget spildes til blod af leveren, så betyder det, at for mange leverceller er døde til at have en chance for at komme sig. "

En anden lab-genereret, eller rekombinant, form af CPS1, der ikke havde nogen evne til at udføre den sædvanlige ammoniak-behandling, virkede som en antiinflammatorisk lige så godt som det normale enzym. Så forskerne kunne fortælle, at virkningerne var forårsaget af dets immunudløsende kræfter, som de også demonstrerede ved hjælp af yderligere sofistikerede metoder.

Næste skridt

Omary bemærker, at da CPS1 er et ret stort protein, enhver indsats for at bruge og forstå dets terapeutiske kapacitet kan forbedres ved at bestemme, hvilke af dets komponenter der er vigtigst for at udløse det antiinflammatoriske respons.

Han og hans team arbejder på at vurdere præcis, hvordan det fungerer i mus, og for at afgøre, om det i sidste ende kan bruges som terapeutisk til mennesker. Imidlertid, han advarer om, at der vil være behov for betydeligt mere arbejde for at bestemme gennemførligheden af ​​dets brug.

Forskergruppen omfattede Yongjia Feng og Graham Brady fra Omarys laboratorium; Louis D'Alecy, Jun Wu og Dong-il Kim fra U-M's fysiologiske afdeling; gastroenterolog Michelle Anderson og leversvigt specialist Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs og Venkatesha Basrur fra UM afdeling for patologi; og Joerg Lahann fra U-M Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Forskningen brugte U-M Flow Cytometry, Mikroskopi, Proteomics, og Vektorforskningskerner.

Forskningen blev finansieret af National Institutes of Health (DK47918, TR002240 og DK34933) inklusive en Postdoctoral Translational Scholars Program -pris til Park gennem Michigan Institute for Clinical &Health Research.

University of Michigan har ansøgt om patenter på brug af CPS1 som en antiinflammatorisk biologisk, såvel som dets potentielle nytteværdi som biomarkør til at forudsige sværhedsgraden af ​​akut leversvigt.

• Hepatitis C -infektioner kan reduceres ved at intensivere indsatsen for at forhindre overførsel hos mennesker, der injicerer medicin
• Undersøgelse:Omkring en tredjedel af glutenfrie fødevarer testede positivt for tilstedeværelse af gluten