Uventet funksjon av enzymet i alarmmelding om leverskade kan føre til nye behandlinger

På en vanlig dag, cellene i en menneskelig lever gjør det de gjør best - å lage viktige blodproteiner, tømme giftstoffer fra blodet og sende restene ned i fordøyelseskanalen i en uendelig strøm av galle.

Men når det kommer noe som skader nok av cellene hardt - for eksempel en leverskadelig overdose av smertestillende medisiner - kan dette viktige arbeidet stoppe opp.

Med få gode behandlingsalternativer tilgjengelig, mer enn 2, 000 amerikanere dør av akutt leversvikt hvert år.

Nå, ny forskning peker på en potensiell måte å forhindre denne skaden, men enda viktigere, selv behandle det - samt en mulig måte å bedre overvåke helsen til pasienter som har lidd av det.

I et nytt papir publisert i Prosedyrer fra National Academy of Sciences , et team fra University of Michigan beskriver hvordan et protein som er involvert i en av leverens mest grunnleggende funksjoner også slår alarm når leverceller blir skadet.

Den alarmen, og hjelpen det får fra immunsystemet, kan beskytte leveren mot ytterligere skade, forskerne rapporterer. Det kan til og med anspore til reparasjon av en skadet lever etter skade, sier Bishr Omary, M.D., Ph.D., som ledet forskerteamet.

Uventet funksjon

Arbeider med et team av U-M-kolleger fra mange felt, Omary og tidligere postdoktor Min-Jung Park, Ph.D., oppdaget en uventet funksjon for enzymet CPS1, kort for karbamoylfosfatsyntetase-1.

Normalt, CPS1 spiller en nøkkelrolle for å bryte ned ammoniakk, et avfallsprodukt kroppen trenger for å bli kvitt. Det gjør dette i mitokondriene til de viktigste cellene i leveren, kalt hepatocytter.

For noen år siden, Omary og teamet hans oppdaget CPS1 på et uventet sted:blod fra dyr og mennesker med akutt leverskade. De viste at mengden CPS1 i blodet tjente som en indikator på skadeomfanget - men fant også ut at det forlot blodet raskt. Det gjorde det til en potensiell tidlig markør for utvinning etter leverskade.

I det nye papiret, de rapporterer at CPS1 normalt frigjøres til galle, men ender opp i blod ved akutt leverskade. De ble overrasket over å finne ut hvor CPS1 forsvant til:innsiden av hvite blodlegemer kalt monocytter. Der, de fant, den utfører en god gjerning.

"CPS1 som fjernes fra blod omprogrammerer monocytter for å bli antiinflammatorisk og bevege seg til leveren, "sier Omary, professor ved Institutt for molekylær og integrert fysiologi og avdeling for gastroenterologi og hepatologi ved UM medisinsk skole. "Denne cytokinlignende funksjonen, som er helt uavhengig av sin vanlige enzymatiske funksjon, gir en mekanisme for den beskyttende effekten vi observerte. Det er veldig spennende siden det gir en potensiell vei for å utvikle nye behandlinger. "

Deler sammen CPS1 -puslespillet

Parkere, nå forsker ved College of Veterinary Medicine ved Chonnam National University i Sør -Korea, ledet det omhyggelige arbeidet med å studere CPS1 i blodet, beinmarg, lever og galle av mus, og jobber med å øke nivåene i blodet ved å injisere mus med en ekstra forsyning hun genererte i laboratoriet.

Forskerne ga denne eksogene CPS1 til mus før de utsatte dem for nivåer av acetaminophen-den samme vanlige reseptfrie medisinen som millioner av mennesker tar, og det har potensial til å skade leveren i høye nok doser og i kombinasjon med andre stoffer. Selv når musene fikk doser som var høye nok til å forårsake akutt skade, de som fikk tillegg CPS1 på forhånd, led ikke av store leverskader.

Da forskerne injiserte CPS1 i mus etter at de fikk den høye dosen acetaminophen, dyrenes lever viste signifikante tegn på bedring.

"Mengden CPS1 som frigjøres til blodet er naturlig nok ikke tilstrekkelig for å takle skade, det er derfor boostet blir veldig nyttig, "sier Park." Derimot, hvis for mye søles til blod av leveren, da betyr dette at for mange leverceller har dødd for å ha en sjanse til å komme seg. "

En annen labgenerert, eller rekombinant, form av CPS1 som ikke hadde noen evne til å utføre den vanlige ammoniakkbehandlingsvirkningen, fungerte like godt som det vanlige enzymet. Så forskerne kunne fortelle at effektene var forårsaket av dens immunutløsende krefter som de også demonstrerte ved hjelp av ytterligere sofistikerte metoder.

Neste skritt

Omary bemerker at siden CPS1 er et ganske stort protein, enhver innsats for å bruke og forstå dens terapeutiske kapasitet kan forbedres ved å bestemme hvilke av komponentene som er viktigst for å utløse den antiinflammatoriske responsen.

Han og teamet hans jobber med å vurdere nøyaktig hvordan det fungerer hos mus, og for å avgjøre om det til slutt kan brukes som terapeutisk behandling hos mennesker. Derimot, han advarer om at det vil være nødvendig med betydelig mer arbeid for å bestemme gjennomførbarheten av menneskelig bruk.

Forskerteamet inkluderte Yongjia Feng og Graham Brady fra Omarys laboratorium; Louis D'Alecy, Jun Wu og Dong-il Kim ved U-Ms fysiologiske avdeling; gastroenterolog Michelle Anderson og leversviktsspesialist Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs og Venkatesha Basrur ved U-M avdeling for patologi; og Joerg Lahann fra U-M Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Forskningen brukte U-M Flow Cytometry, Mikroskopi, Proteomikk, og vektorforskningskjerner.

Forskningen ble finansiert av National Institutes of Health (DK47918, TR002240 og DK34933) inkludert en Postdoctoral Translational Scholars Program -pris til Park gjennom Michigan Institute for Clinical &Health Research.

University of Michigan har søkt om patenter på bruk av CPS1 som et antiinflammatorisk biologisk middel, så vel som for dens potensielle nytte som en biomarkør for å forutsi alvorlighetsgraden av akutt leversvikt.

• Hepatitt C -infeksjoner kan reduseres ved å øke innsatsen for å forhindre smitte hos personer som injiserer medisiner
• Studie:Omtrent en tredjedel av glutenfrie matvarer testet positivt for tilstedeværelse av gluten