Pero cuando aparece algo que daña gravemente una cantidad suficiente de esas células, como una sobredosis de analgésicos que daña el hígado, este trabajo vital puede detenerse en seco.
Con pocas opciones de buen tratamiento disponibles, Más de 2, 000 estadounidenses mueren de insuficiencia hepática aguda cada año.
Ahora, una nueva investigación apunta a una forma potencial de prevenir ese daño, pero lo que es más importante, incluso tratarlo, así como una posible forma de controlar mejor la salud de los pacientes que lo han padecido.
En un nuevo artículo publicado en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias , un equipo de la Universidad de Michigan describe cómo una proteína involucrada en una de las funciones más básicas del hígado también hace sonar la alarma cuando las células del hígado se lastiman.
Esa alarma y la ayuda que convoca del sistema inmunológico, puede ayudar a proteger el hígado de daños mayores, los investigadores informan. Incluso puede estimular la reparación de un hígado dañado después de una lesión, dice Bishr Omary, MARYLAND., Doctor., quien dirigió el equipo de investigación.
Función inesperada
Trabajando con un equipo de colegas de la UM de muchos campos, Omary y el ex becario postdoctoral Min-Jung Park, Doctor., descubrió una función inesperada para la enzima CPS1, abreviatura de carbamoil fosfato sintetasa-1.
Normalmente, CPS1 juega un papel clave en la descomposición del amoníaco, un producto de desecho del que el cuerpo necesita deshacerse. Hace esto en las mitocondrias de las principales células del hígado, llamados hepatocitos.
Hace unos pocos años, Omary y su equipo descubrieron CPS1 en un lugar inesperado:la sangre de animales y humanos con lesión hepática aguda. Demostraron que la cantidad de CPS1 en la sangre sirvió como indicador de la extensión del daño, pero también encontraron que abandonó la sangre rápidamente. Eso lo convirtió en un posible marcador temprano para la recuperación de una lesión hepática.
En el nuevo periódico informan que CPS1 normalmente se libera en la bilis, pero termina en la sangre tras una lesión hepática aguda. Se sorprendieron al saber dónde desapareció CPS1:el interior de los glóbulos blancos llamados monocitos. Allí, ellos encontraron, realiza una buena acción.
"El CPS1 que se elimina de la sangre reprograma los monocitos para que se vuelvan antiinflamatorios y se muevan al hígado, "dice Omary, profesor del Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa y de la División de Gastroenterología y Hepatología de la Facultad de Medicina de la U-M. "Esta función similar a una citocina, que no tiene ninguna relación con su función enzimática habitual, proporciona un mecanismo para el efecto protector que observamos. Es muy emocionante ya que ofrece una vía potencial para desarrollar nuevos tratamientos ".
Armando el rompecabezas de CPS1
Parque, ahora científico investigador en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Nacional de Chonnam en Corea del Sur, dirigió el arduo trabajo de estudiar CPS1 en la sangre, médula ósea, hígado y bilis de ratones, y trabajando para aumentar sus niveles en la sangre inyectando a los ratones un suministro adicional que generó en el laboratorio.
Los investigadores administraron esta CPS1 exógena a ratones antes de exponerlos a niveles de acetaminofén, el mismo medicamento común de venta libre que toman millones de personas. y eso tiene el potencial de dañar el hígado en dosis suficientemente altas y en combinación con otras sustancias. Incluso cuando los ratones recibieron dosis lo suficientemente altas como para causar una lesión aguda, aquellos que recibieron CPS1 adicional de antemano no sufrieron daño hepático importante.
Cuando los investigadores inyectaron CPS1 en ratones después de recibir la dosis alta de acetaminofén, los hígados de los animales mostraron signos significativos de recuperación.
"La cantidad de CPS1 liberada a la sangre de forma natural no es suficiente para hacer frente a una lesión, por eso el impulso se vuelve muy útil, "dice Park". En contraste, si el hígado derrama demasiado a la sangre, entonces esto significa que han muerto demasiadas células hepáticas para tener la oportunidad de recuperarse ".
Otro generado por laboratorio, o recombinante, La forma de CPS1 que no tenía ninguna capacidad para realizar la acción habitual de procesamiento del amoníaco funcionó como un antiinflamatorio tan bien como la enzima normal. Entonces, los investigadores pudieron decir que los efectos fueron causados por sus poderes de activación inmunológica que también demostraron utilizando métodos sofisticados adicionales.
Próximos pasos
Omary señala que dado que CPS1 es una proteína bastante grande, cualquier esfuerzo por utilizar y comprender su capacidad terapéutica podría mejorarse determinando cuáles de sus componentes son más importantes para desencadenar la respuesta antiinflamatoria.
Él y su equipo están trabajando para evaluar exactamente cómo funciona en ratones, y para determinar si finalmente puede usarse como terapéutico en humanos. Sin embargo, advierte que se necesitará mucho más trabajo para determinar la viabilidad de su uso humano.
El equipo de investigación incluyó a Yongjia Feng y Graham Brady del laboratorio de Omary; Louis D'Alecy, Jun Wu y Dong-il Kim del departamento de fisiología de la U-M; la gastroenteróloga Michelle Anderson y el especialista en insuficiencia hepática Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs y Venkatesha Basrur del Departamento de Patología de la U-M; y Joerg Lahann del Instituto de Ingeniería Biomédica y Biointerfaces de la U-M. La investigación utilizó la citometría de flujo U-M, Microscopía, Proteómica y Núcleos de investigación de vectores.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (DK47918, TR002240 y DK34933) que incluye un premio del Programa de becarios traslacionales posdoctorales a Park a través del Instituto de Investigación Clínica y de Salud de Michigan.
La Universidad de Michigan ha solicitado patentes sobre el uso de CPS1 como biológico antiinflamatorio, así como por su potencial utilidad como biomarcador para predecir la gravedad de la insuficiencia hepática aguda.
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