A função inesperada da enzima em soar o alarme sobre danos ao fígado pode levar a novos tratamentos

Em um dia normal, as células do fígado humano fazem o que fazem de melhor - produzir proteínas-chave do sangue, limpando as toxinas do sangue e enviando seus restos para o trato digestivo em um fluxo interminável de bile.

Mas quando surge algo que fere gravemente o suficiente dessas células - como uma overdose de analgésicos que prejudica o fígado - esse trabalho vital pode parar bruscamente.

Com poucas boas opções de tratamento disponíveis, mais de 2, 000 americanos morrem de insuficiência hepática aguda a cada ano.

Agora, uma nova pesquisa aponta para uma forma potencial de prevenir esses danos, mas mais importante ainda tratá-lo - bem como uma maneira possível de monitorar melhor a saúde dos pacientes que sofreram com isso.

Em um novo artigo publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences , uma equipe da Universidade de Michigan descreve como uma proteína envolvida em uma das funções mais básicas do fígado também soa o alarme quando as células do fígado são danificadas.

Esse alarme, e a ajuda que ele invoca do sistema imunológico, pode ajudar a proteger o fígado de mais danos, relatam os pesquisadores. Pode até estimular a reparação de um fígado danificado após uma lesão, diz Bishr Omary, M.D., Ph.D., que liderou a equipe de pesquisa.

Função inesperada

Trabalhando com uma equipe de colegas da U-M de várias áreas, Omary e o ex-colega de pós-doutorado Min-Jung Park, Ph.D., descobriu uma função inesperada para a enzima CPS1, abreviação de carbamoil fosfato sintetase-1.

Normalmente, O CPS1 desempenha um papel fundamental na degradação da amônia, um resíduo do qual o corpo precisa se livrar. Ele faz isso nas mitocôndrias das principais células do fígado, chamados hepatócitos.

Alguns anos atrás, Omary e sua equipe descobriram o CPS1 em um lugar inesperado:o sangue de animais e humanos com lesão hepática aguda. Eles mostraram que a quantidade de CPS1 no sangue serviu como um indicador da extensão do dano - mas também descobriram que ele saiu do sangue rapidamente. Isso o tornou um potencial marcador precoce para a recuperação de lesão hepática.

No novo jornal, eles relatam que o CPS1 é normalmente liberado na bile, mas acaba no sangue após lesão hepática aguda. Eles ficaram surpresos ao saber para onde o CPS1 desaparecia:o interior dos glóbulos brancos chamados monócitos. Lá, eles encontraram, ele realiza uma boa ação.

"O CPS1 que é eliminado do sangue reprograma monócitos para se tornar antiinflamatório e se mover para o fígado, "diz Omary, um professor do Departamento de Fisiologia Molecular e Integrativa e da Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia da U-M Medical School. "Esta função semelhante à citocina, que não está totalmente relacionado à sua função enzimática usual, fornece um mecanismo para o efeito protetor que observamos. É muito emocionante, pois oferece um caminho potencial para desenvolver novos tratamentos. "

Montando o quebra-cabeça CPS1

Parque, agora um cientista pesquisador no College of Veterinary Medicine da Chonnam National University na Coreia do Sul, liderou o trabalho árduo de estudar CPS1 no sangue, medula óssea, fígado e bile de camundongos, e trabalhando para aumentar seus níveis no sangue, injetando em ratos um suprimento extra que ela gerou no laboratório.

Os pesquisadores deram este CPS1 exógeno a camundongos antes que eles os expusessem a níveis de paracetamol - o mesmo medicamento sem receita comum que milhões de pessoas tomam, e que possui o potencial de danificar o fígado em doses altas o suficiente e em combinação com outras substâncias. Mesmo quando os ratos receberam doses altas o suficiente para causar lesões agudas, aqueles que receberam CPS1 adicionado de antemão não sofreram grandes danos ao fígado.

Quando os pesquisadores injetaram CPS1 em camundongos após receberem a alta dose de paracetamol, os fígados dos animais mostraram sinais significativos de recuperação.

"A quantidade de CPS1 liberada no sangue naturalmente não é suficiente para lidar com lesões, é por isso que o impulso se torna muito útil, "diz Park." Em contraste, se muito for derramado no sangue pelo fígado, então isso significa que muitas células do fígado morreram para ter uma chance de se recuperar. "

Outro gerado em laboratório, ou recombinante, a forma de CPS1 que não tinha nenhuma capacidade de realizar a ação usual de processamento de amônia funcionou como um antiinflamatório tão bem quanto a enzima normal. Assim, os pesquisadores puderam dizer que os efeitos foram causados ​​por seus poderes de ativação imunológica, que também demonstraram usando métodos sofisticados adicionais.

Próximos passos

Omary observa que, uma vez que CPS1 é uma proteína bastante grande, qualquer esforço para usar e entender sua capacidade terapêutica pode ser melhorado pela determinação de quais de seus componentes são mais importantes para o desencadeamento da resposta antiinflamatória.

Ele e sua equipe estão trabalhando para avaliar exatamente como funciona em ratos, e para determinar se, em última análise, pode ser usado como um agente terapêutico em humanos. Contudo, ele adverte que muito mais trabalho será necessário para determinar a viabilidade de seu uso humano.

A equipe de pesquisa incluiu Yongjia Feng e Graham Brady do laboratório de Omary; Louis D'Alecy, Jun Wu e Dong-il Kim, do departamento de fisiologia da U-M; gastroenterologista Michelle Anderson e especialista em insuficiência hepática Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs e Venkatesha Basrur do Departamento de Patologia da U-M; e Joerg Lahann, do Instituto de Engenharia Biomédica e Biointerfaces da U-M. A pesquisa utilizou a citometria de fluxo U-M, Microscopia, Proteômica, e núcleos de pesquisa de vetores.

A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health (DK47918, TR002240 e DK34933) incluindo um prêmio Postdoctoral Translational Scholars Program para Park através do Michigan Institute for Clinical &Health Research.

A Universidade de Michigan solicitou patentes sobre o uso de CPS1 como um antiinflamatório biológico, bem como por sua utilidade potencial como biomarcador para prever a gravidade da insuficiência hepática aguda.

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