Odottamaton entsyymin toiminta hälyttäessä maksavaurioita voi johtaa uusiin hoitoihin

Tavallisena päivänä, ihmisen maksan solut tekevät mitä parhaiten - tuottavat keskeisiä veriproteiineja, puhdistaa toksiineja verestä ja lähettää niiden jäänteet ruoansulatuskanavaan loputtomassa sappivirrassa.

Mutta kun tapahtuu jotain, joka loukkaa pahasti näitä soluja - kuten maksan vahingoittava kipulääkkeen yliannostus - tämä elintärkeä työ voi pysähtyä.

Saatavilla on vain muutamia hyviä hoitovaihtoehtoja, yli 2, 000 amerikkalaista kuolee vuosittain akuuttiin maksan vajaatoimintaan.

Nyt, uudet tutkimukset viittaavat mahdolliseen tapaan estää tämä vahinko, mutta mikä tärkeintä, jopa hoitaa sitä - sekä mahdollinen tapa seurata paremmin siitä kärsineiden potilaiden terveyttä.

Uudessa lehdessä julkaistussa lehdessä Kansallisen tiedeakatemian julkaisut , Michiganin yliopiston tiimi kuvailee, kuinka proteiini, joka liittyy johonkin maksan perustoimintoihin, myös hälyttää, kun maksasolut loukkaantuvat.

Tuo hälytys, ja apua, jonka se kutsuu immuunijärjestelmästä, voi auttaa suojaamaan maksan lisävaurioilta, tutkijat raportoivat. Se voi jopa edistää vaurioituneen maksan korjaamista loukkaantumisen jälkeen, sanoo Bishr Omary, M.D., Ph.D., joka johti tutkimusryhmää.

Odottamaton toiminto

Työskentely UM-kollegoiden kanssa monilta aloilta, Omary ja entinen tutkijatohtori Min-Jung Park, Ph.D., löysi odottamattoman toiminnon CPS1 -entsyymille, lyhenne sanoista carbamoyl phosphate syntetase-1.

Yleensä, CPS1 on avainasemassa ammoniakin hajottamisessa, jätettä, josta kehon on päästävä eroon. Se tekee tämän maksan tärkeimpien solujen mitokondrioissa, kutsutaan hepatosyyteiksi.

Muutama vuosi sitten, Omary ja hänen tiiminsä löysivät CPS1:n odottamattomasta paikasta:eläinten ja ihmisten verestä, joilla oli akuutti maksavaurio. Ne osoittivat, että CPS1:n määrä veressä toimi indikaattorina vaurion laajuudesta - mutta havaitsi myös, että se lähti verestä nopeasti. Tämä teki siitä mahdollisen varhaisen merkkiaineen toipumisesta maksavauriosta.

Uudessa lehdessä, he raportoivat, että CPS1 vapautuu normaalisti sappeen, mutta päätyy vereen akuutin maksavaurion jälkeen. He olivat yllättyneitä siitä, mihin CPS1 katosi:monosyyteiksi kutsuttujen valkosolujen sisäpuolelle. Siellä, he löysivät, se tekee hyvän teon.

"CPS1, joka poistetaan verestä, ohjelmoi monosyytit tulehduksenvastaisiksi ja siirtyy maksaan, "sanoo Omary, professori UM-lääketieteellisen koulun molekyyli- ja integroivafysiologian laitoksella sekä gastroenterologian ja hepatologian osastolla. "Tämä sytokiinin kaltainen toiminto, joka ei täysin liity sen tavanomaiseen entsymaattiseen toimintaan, tarjoaa mekanismin havaitsemallemme suojavaikutukselle. Se on erittäin jännittävää, koska se tarjoaa mahdollisuuden kehittää uusia hoitoja. "

CPS1 -palapelin kokoaminen yhteen

Pysäköidä, nyt tutkija Chonnamin kansallisen yliopiston eläinlääketieteellisessä korkeakoulussa Etelä -Koreassa, johti huolellista työtä CPS1:n tutkimiseksi veressä, luuydin, hiirien maksa ja sappi, ja pyrkii lisäämään sen tasoa veressä ruiskuttamalla hiirille ylimääräistä tarjontaa, jonka hän tuotti laboratoriossa.

Tutkijat antoivat tämän eksogeenisen CPS1:n hiirille ennen kuin he altistivat ne asetaminofeenipitoisuuksille-samalle yleiselle käsikauppalääkkeelle, jota miljoonat ihmiset käyttävät, ja se voi vahingoittaa maksan riittävän suurina annoksina ja yhdessä muiden aineiden kanssa. Vaikka hiiret saisivat riittävän suuria annoksia aiheuttaakseen akuutin vamman, Ne, jotka saivat lisätty CPS1:n etukäteen, eivät kärsineet suuria maksavaurioita.

Kun tutkijat injektoivat CPS1:tä hiiriin sen jälkeen, kun he olivat saaneet suuren asetaminofeeniannoksen, eläinten maksa osoitti merkkejä toipumisesta.

"Luontaisesti vereen vapautunut CPS1 -määrä ei riitä selviytymään vammoista, siksi tehostamisesta on paljon apua, "sanoo Park." Sitä vastoin jos maksa vuotaa vereen liikaa, tämä tarkoittaa sitä, että liian monta maksasolua on kuollut, jotta heillä olisi mahdollisuus toipua. "

Toinen laboratoriossa tuotettu, tai rekombinantti, CPS1-muoto, jolla ei ollut kykyä suorittaa tavanomaista ammoniakin prosessointitoimintaa, toimi anti-inflammatorisena yhtä hyvin kuin normaali entsyymi. Joten tutkijat voisivat kertoa, että vaikutukset johtuivat sen immuunijärjestelmän laukaisuvoimista, jotka he myös osoittivat käyttämällä muita kehittyneitä menetelmiä.

Seuraavat vaiheet

Omary toteaa, että koska CPS1 on melko suuri proteiini, mitä tahansa pyrkimystä käyttää ja ymmärtää sen terapeuttista kapasiteettia voidaan parantaa määrittämällä, mitkä sen komponentit ovat tärkeimpiä tulehduksen vastaisen reaktion laukaisemiseksi.

Hän ja hänen tiiminsä pyrkivät arvioimaan tarkasti, miten se toimii hiirillä, ja sen määrittämiseksi, voidaanko sitä lopulta käyttää terapeuttisena aineena ihmisillä. Kuitenkin, hän varoittaa, että sen käytön ihmiselle toteuttamiskelpoisuuden selvittämiseksi tarvitaan huomattavasti enemmän työtä.

Tutkimusryhmään kuuluivat Yongjia Feng ja Graham Brady Omaryn laboratoriosta; Louis D'Alecy, Jun Wu ja Dong-il Kim UM:n fysiologian osastolta; gastroenterologi Michelle Anderson ja maksan vajaatoiminnan asiantuntija Robert Fontana; Aleksei Nesvizhskii, Nicholas Lukacs ja Venkatesha Basrur UM-patologian osastolta; ja Joerg Lahann, UM Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Tutkimuksessa käytettiin UM-virtaussytometriaa, Mikroskopia, Proteomiikka, ja vektoritutkimuksen ytimet.

Tutkimusta rahoitti National Institutes of Health (DK47918, TR002240 ja DK34933).

Michiganin yliopisto on hakenut patentteja CPS1:n käytöstä tulehdusta ehkäisevänä biologisena aineena, sekä sen mahdollisesta hyödyllisyydestä biomarkkerina akuutin maksan vajaatoiminnan vakavuuden ennustamiseen.

• C -hepatiitti -infektioita voitaisiin vähentää lisäämällä pyrkimyksiä ehkäistä tartuntaa ihmisillä, jotka käyttävät huumeita
• Tutkimus:Noin kolmasosa gluteenittomista elintarvikkeista osoitti gluteenia