Nepričakovana funkcija encima pri alarmiranju zaradi okvare jeter bi lahko privedla do novih načinov zdravljenja

Na običajen dan, celice človeških jeter počnejo tisto, kar najbolje znajo, in tvorijo ključne krvne beljakovine, odstranjevanje toksinov iz krvi in ​​pošiljanje njihovih ostankov po prebavnem traktu v neskončnem toku žolča.

Ko pa pride nekaj, kar močno poškoduje dovolj teh celic - na primer prevelik odmerek zdravil proti bolečinam, ki poškodujejo jetra - se lahko to vitalno delo popolnoma ustavi.

Na voljo je le nekaj dobrih možnosti zdravljenja, več kot 2, 000 Američanov vsako leto umre zaradi akutne odpovedi jeter.

Zdaj, nove raziskave kažejo na možen način za preprečitev te škode, še pomembneje pa je tudi zdravljenje - pa tudi možen način za boljše spremljanje zdravja bolnikov, ki so zaradi tega trpeli.

V novem članku, objavljenem v Zbornik Nacionalne akademije znanosti , ekipa z univerze v Michiganu opisuje, kako beljakovine, ki sodelujejo pri eni izmed osnovnih funkcij jeter, sprožijo tudi alarm, ko se poškodujejo jetrne celice.

Ta alarm, in pomoč imunskega sistema, lahko zaščiti jetra pred nadaljnjimi poškodbami, poročajo raziskovalci. Lahko celo spodbudi popravilo poškodovanih jeter po poškodbi, pravi Bishr Omary, M.D., Doktor znanosti, ki je vodil raziskovalno skupino.

Nepričakovana funkcija

V sodelovanju z ekipo U-M kolegov z mnogih področij, Omary in nekdanji podoktorski sodelavec Min-Jung Park, Doktor znanosti, odkril nepričakovano funkcijo za encim CPS1, okrajšava za karbamoil fosfat sintetazo-1.

Običajno, CPS1 ima ključno vlogo pri razgradnji amoniaka, odpadni produkt, ki se ga mora telo znebiti. To počne v mitohondrijih glavnih celic jeter, imenovani hepatociti.

Pred nekaj leti, Omary in njegova ekipa sta odkrila CPS1 na nepričakovanem mestu:kri živali in ljudi z akutno poškodbo jeter. Pokazali so, da je količina CPS1 v krvi pokazatelj obsega škode - vendar so tudi ugotovili, da je hitro zapustil kri. Zaradi tega je bil potencialni zgodnji pokazatelj okrevanja po poškodbi jeter.

V novem listu poročajo, da se CPS1 običajno sprošča v žolč, vendar konča v krvi po akutni poškodbi jeter. Presenečeni so izvedeli, kam je CPS1 izginil:v notranjost belih krvnih celic, imenovanih monociti. Tam, našli so, opravlja dobro delo.

"CPS1, ki se očisti iz monoprocitov krvi za reprogramiranje, da postane protivnetno in se premakne v jetra, "pravi Omary, profesor na Oddelku za molekularno in integrativno fiziologijo ter na Oddelku za gastroenterologijo in hepatologijo na Medicinski fakulteti UM. "Ta citokinu podobna funkcija, ki ni popolnoma povezan z običajno encimsko funkcijo, zagotavlja mehanizem za zaščitni učinek, ki smo ga opazili. To je zelo razburljivo, saj ponuja potencialno pot za razvoj novih zdravil. "

Sestavljanje sestavljanke CPS1

Parkirati, zdaj raziskovalec na Fakulteti za veterinarsko medicino na Nacionalni univerzi Chonnam v Južni Koreji, vodil mukotrpno delo pri preučevanju CPS1 v krvi, kostni mozeg, jetra in žolč miši, in si prizadeva povečati njegove ravni v krvi z injiciranjem miši z dodatno zalogo, ki jo je ustvarila v laboratoriju.

Raziskovalci so dali ta eksogeni CPS1 mišem, preden so jih izpostavili ravni acetaminofena-istega običajnega zdravila brez recepta, ki ga jemljejo milijoni ljudi, in to lahko poškoduje jetra v dovolj velikih odmerkih in v kombinaciji z drugimi snovmi. Tudi če so miši prejele dovolj visoke odmerke, da so povzročile akutno poškodbo, tisti, ki so prej prejeli dodaten CPS1, niso utrpeli večjih poškodb jeter.

Ko so raziskovalci injicirali CPS1 v miši, potem ko so prejeli visok odmerek acetaminofena, jetra živali so pokazala znatne znake okrevanja.

"Količina CPS1, ki se naravno sprošča v kri, ne zadošča za obvladovanje poškodb, zato je povečanje zelo koristno, "pravi Park." Nasprotno pa če se jetra preveč prelijejo v kri, potem to pomeni, da je odmrlo preveč jetrnih celic, da bi si lahko opomogli. "

Še en laboratorijsko ustvarjen, ali rekombinantno, oblika CPS1, ki ni imela nobene sposobnosti za izvajanje običajnega delovanja pri predelavi amoniaka, je delovala kot protivnetno, prav tako kot normalni encim. Tako so raziskovalci lahko povedali, da so učinke povzročili njegovi imunski sprožilci, kar so dokazali tudi z uporabo dodatnih sofisticiranih metod.

Naslednji koraki

Omary ugotavlja, da je CPS1 precej velika beljakovina, vsa prizadevanja za uporabo in razumevanje njegove terapevtske sposobnosti bi se lahko izboljšala z določitvijo, katera od njenih sestavin je najpomembnejša za sprožitev protivnetnega odziva.

On in njegova ekipa si prizadevata natančno oceniti, kako deluje pri miših, in ugotoviti, ali se na koncu lahko uporablja kot terapevtsko sredstvo pri ljudeh. Vendar pa opozarja, da bo za ugotavljanje izvedljivosti njegove uporabe pri človeku potrebno precej več dela.

Raziskovalna skupina je vključevala Yongjia Feng in Graham Brady iz Omaryjevega laboratorija; Louis D'Alecy, Jun Wu in Dong-il Kim z oddelka za fiziologijo U-M; gastroenterologinja Michelle Anderson in specialist za odpoved jeter Robert Fontana; Aleksej Nesvižskij, Nicholas Lukacs in Venkatesha Basrur z UM oddelka za patologijo; in Joerg Lahann z UM Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Raziskava je uporabila U-M pretočno citometrijo, Mikroskopija, Proteomika, in vektorska raziskovalna jedra.

Raziskavo je financiral Nacionalni inštitut za zdravje (DK47918, TR002240 in DK34933), vključno z nagrado za podoktorski študij prevajalskih učenjakov, ki jo je Park prejel prek Michiganskega inštituta za klinične in zdravstvene raziskave.

Univerza v Michiganu je vložila patent za uporabo CPS1 kot protivnetnega biološkega zdravila, pa tudi zaradi njegove potencialne uporabnosti kot biomarkerja za napovedovanje resnosti akutne odpovedi jeter.

• Okužbe s hepatitisom C bi lahko zmanjšali s povečanjem prizadevanj za preprečevanje prenosa pri ljudeh, ki si injicirajo droge
• Študija:Približno tretjina živil brez glutena je bila pozitivna na prisotnost glutena