Une fonction inattendue de l'enzyme dans la sonnette d'alarme concernant les dommages au foie pourrait conduire à de nouveaux traitements

Dans un jour normal, les cellules d'un foie humain font ce qu'elles font le mieux - fabriquer des protéines sanguines clés, éliminer les toxines du sang et envoyer leurs restes dans le tube digestif dans un flux de bile sans fin.

Mais quand quelque chose arrive qui blesse suffisamment ces cellules - comme une surdose de médicaments contre la douleur qui endommage le foie - ce travail vital peut s'arrêter brutalement.

Avec peu de bonnes options de traitement disponibles, plus de 2, 000 Américains meurent chaque année d'une insuffisance hépatique aiguë.

Maintenant, de nouvelles recherches indiquent un moyen potentiel de prévenir ces dommages, mais surtout le traiter - ainsi qu'un moyen possible de mieux surveiller la santé des patients qui en ont souffert.

Dans un nouvel article publié dans le Actes de l'Académie nationale des sciences , une équipe de l'Université du Michigan décrit comment une protéine impliquée dans l'une des fonctions les plus élémentaires du foie sonne également l'alarme lorsque les cellules du foie sont blessées.

Cette alarme, et l'aide qu'il invoque du système immunitaire, peut aider à protéger le foie contre d'autres dommages, rapportent les chercheurs. Il peut même stimuler la réparation d'un foie endommagé après une blessure, dit Bishr Omary, MARYLAND., Doctorat., qui a dirigé l'équipe de recherche.

Fonction inattendue

Travailler avec une équipe de collègues U-M de nombreux domaines, Omary et ancien post-doctorant Min-Jung Park, Doctorat., découvert une fonction inattendue pour l'enzyme CPS1, abréviation de carbamoyl phosphate synthetase-1.

Normalement, CPS1 joue un rôle clé dans la décomposition de l'ammoniac, un déchet dont le corps doit se débarrasser. Il le fait dans les mitochondries des principales cellules du foie, appelés hépatocytes.

Il y a quelques années, Omary et son équipe ont découvert le CPS1 dans un endroit inattendu :le sang d'animaux et d'humains atteints de lésions hépatiques aiguës. Ils ont montré que la quantité de CPS1 dans le sang servait d'indicateur de l'étendue des dommages - mais ont également constaté qu'il quittait le sang rapidement. Cela en a fait un marqueur précoce potentiel pour la récupération d'une lésion hépatique.

Dans le nouveau journal, ils rapportent que CPS1 est normalement libéré dans la bile mais se retrouve dans le sang en cas de lésion hépatique aiguë. Ils ont été surpris d'apprendre où CPS1 a disparu :à l'intérieur des globules blancs appelés monocytes. Là, ils ont trouvé, il accomplit une bonne action.

"Le CPS1 qui est éliminé du sang reprogramme les monocytes pour qu'ils deviennent anti-inflammatoires et se déplacent vers le foie, " dit Omarie, professeur au département de physiologie moléculaire et intégrative et à la division de gastroentérologie et d'hépatologie de la faculté de médecine U-M. "Cette fonction de type cytokine, qui n'a aucun rapport avec sa fonction enzymatique habituelle, fournit un mécanisme pour l'effet protecteur que nous avons observé. C'est très excitant car cela offre une voie potentielle pour développer de nouveaux traitements."

Reconstituer le puzzle CPS1

Se garer, maintenant chercheur au Collège de médecine vétérinaire de l'Université nationale de Chonnam en Corée du Sud, mené le travail minutieux d'étude du CPS1 dans le sang, moelle, foie et bile de souris, et travailler pour augmenter ses niveaux dans le sang en injectant à des souris un apport supplémentaire qu'elle a généré en laboratoire.

Les chercheurs ont donné ce CPS1 exogène à des souris avant de les exposer à des niveaux d'acétaminophène - le même médicament en vente libre courant que prennent des millions de personnes, et qui a le potentiel d'endommager le foie à des doses suffisamment élevées et en combinaison avec d'autres substances. Même lorsque les souris ont reçu des doses suffisamment élevées pour causer des blessures aiguës, ceux qui ont reçu du CPS1 ajouté au préalable n'ont pas subi de lésions hépatiques majeures.

Lorsque les chercheurs ont injecté CPS1 à des souris après avoir reçu la dose élevée d'acétaminophène, les foies des animaux ont montré des signes significatifs de récupération.

"La quantité de CPS1 libérée naturellement dans le sang n'est pas suffisante pour faire face aux blessures, c'est pourquoi le boost devient très utile, " dit Park. " En revanche, si trop de sang est répandu par le foie, alors cela signifie que trop de cellules hépatiques sont mortes pour avoir une chance de récupérer."

Un autre laboratoire généré, ou recombinante, forme de CPS1 qui n'avait aucune capacité à effectuer l'action habituelle de traitement de l'ammoniac a fonctionné comme un anti-inflammatoire aussi bien que l'enzyme normale. Ainsi, les chercheurs ont pu dire que les effets étaient causés par ses pouvoirs de déclenchement immunitaire qu'ils ont également démontrés à l'aide de méthodes sophistiquées supplémentaires.

Prochaines étapes

Omary note que puisque CPS1 est une protéine assez importante, tout effort pour utiliser et comprendre sa capacité thérapeutique pourrait être amélioré en déterminant lesquels de ses composants sont les plus importants pour déclencher la réponse anti-inflammatoire.

Lui et son équipe travaillent pour évaluer exactement comment cela fonctionne chez la souris, et de déterminer s'il peut finalement être utilisé comme thérapeutique chez l'homme. Cependant, il prévient que beaucoup plus de travail sera nécessaire pour déterminer la faisabilité de son utilisation humaine.

L'équipe de recherche comprenait Yongjia Feng et Graham Brady du laboratoire d'Omary; Louis d'Alécy, Jun Wu et Dong-il Kim du département de physiologie de l'U-M ; la gastro-entérologue Michelle Anderson et le spécialiste de l'insuffisance hépatique Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs et Venkatesha Basrur du département de pathologie de l'UM ; et Joerg Lahann de l'Institut de génie biomédical et de biointerfaces de l'UM. La recherche a utilisé la cytométrie en flux U-M, Microscopie, Protéomique, et les noyaux de recherche sur les vecteurs.

La recherche a été financée par les National Institutes of Health (DK47918, TR002240 et DK34933), y compris une bourse du programme de bourses postdoctorales translationnelles à Park par l'intermédiaire du Michigan Institute for Clinical &Health Research.

L'Université du Michigan a déposé des brevets sur l'utilisation de CPS1 comme agent biologique anti-inflammatoire, ainsi que pour son utilité potentielle en tant que biomarqueur pour prédire la gravité de l'insuffisance hépatique aiguë.

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