Neočakávaná funkcia enzýmu pri varovaní pred poškodením pečene by mohla viesť k novým liečebným postupom

V bežný deň, bunky ľudskej pečene robia to, čo najlepšie - vyrábajú kľúčové krvné bielkoviny, čistenie toxínov z krvi a odosielanie ich zvyškov tráviacim traktom v nekonečnom prúde žlče.

Ale keď príde niečo, čo dostatočne poškodí dostatok týchto buniek - napríklad predávkovanie liekom proti bolesti poškodzujúce pečeň - táto životne dôležitá práca sa môže škrípavo zastaviť.

S niekoľkými dobrými možnosťami liečby, viac ako 2, Na akútne zlyhanie pečene každoročne zomrie 000 Američanov.

Teraz, nový výskum poukazuje na potenciálny spôsob, ako zabrániť tomuto poškodeniu, ale čo je dôležitejšie, dokonca ho liečiť - ako aj možný spôsob lepšieho monitorovania zdravia pacientov, ktorí ním trpeli.

V novom dokumente uverejnenom v Zborník Národnej akadémie vied , tím z University of Michigan opisuje, ako proteín zapojený do jednej z najzákladnejších funkcií pečene tiež vydáva poplach, keď sa poškodia pečeňové bunky.

Ten alarm, a pomoc, ktorú si vyžiada od imunitného systému, môže pomôcť chrániť pečeň pred ďalším poškodením, uvádzajú vedci. Môže dokonca podnietiť opravu poškodenej pečene po úraze, hovorí Bishr Omary, M.D., Ph.D., ktorý viedol výskumný tím.

Neočakávaná funkcia

Práca s tímom U-M kolegov z mnohých oblastí, Omary a bývalý postdoktorandský kolega Min-Jung Park, Ph.D., objavili neočakávanú funkciu pre enzým CPS1, skratka pre karbamoylfosfát syntetázu-1.

Normálne, CPS1 hrá kľúčovú úlohu pri odbúravaní amoniaku, odpadový produkt, ktorého sa telo potrebuje zbaviť. Robí to v mitochondriách hlavných buniek pečene, nazývané hepatocyty.

Pred niekoľkými rokmi, Omary a jeho tím objavili CPS1 na nečakanom mieste:krv zvierat a ľudí s akútnym poškodením pečene. Ukázali, že množstvo CPS1 v krvi slúžilo ako indikátor rozsahu poškodenia - ale tiež zistili, že rýchlo opúšťa krv. Vďaka tomu bol potenciálnym včasným ukazovateľom na zotavenie sa z poškodenia pečene.

V novom liste, uvádzajú, že CPS1 sa normálne uvoľňuje do žlče, ale končí v krvi po akútnom poškodení pečene. Boli prekvapení, keď zistili, kam zmizol CPS1:vnútro bielych krviniek nazývané monocyty. Tam, našli, vykonáva dobrý skutok.

„CPS1, ktorý sa čistí z krvi, preprogramuje monocyty tak, aby sa stali protizápalovými a presunuli sa do pečene, “hovorí Omary, profesor na Katedre molekulárnej a integračnej fyziológie a Divízii gastroenterológie a hepatológie na Lekárskej fakulte U-M. "Táto funkcia podobná cytokínom, ktorý úplne nesúvisí s jeho obvyklou enzymatickou funkciou, poskytuje mechanizmus pre ochranný účinok, ktorý sme pozorovali. Je to veľmi vzrušujúce, pretože ponúka potenciálnu cestu k vývoju nových liečebných postupov. “

Skladanie puzzle CPS1

Park, teraz vedecký pracovník na Vysokej škole veterinárskeho lekárstva na Národnej univerzite Chonnam v Južnej Kórei, viedol starostlivú prácu pri štúdiu CPS1 v krvi, kostná dreň, pečeň a žlč myší, a pracuje na zvýšení jej hladín v krvi injekciou myší s dodatočnou zásobou, ktorú vytvorila v laboratóriu.

Vedci poskytli tento exogénny CPS1 myšiam predtým, ako ich vystavili hladinám acetaminofénu-rovnakému bežnému voľne predajnému lieku, ktorý užívajú milióny ľudí, a ktorý má potenciál poškodiť pečeň v dostatočne vysokých dávkach a v kombinácii s inými látkami. Aj keď myši dostali dávky dostatočne vysoké na to, aby spôsobili akútne zranenie, tí, ktorí vopred dostali pridaný CPS1, neutrpeli vážne poškodenie pečene.

Keď vedci injekčne podali CPS1 myšiam po tom, ako dostali vysokú dávku acetaminofénu, pečeň zvierat vykazovala výrazné známky zotavenia.

„Množstvo CPS1 uvoľneného do krvi prirodzene nepostačuje na zvládnutie zranenia, preto je posilnenie veľmi užitočné, "hovorí Park." Na rozdiel od toho ak sa pečeňou vyleje príliš veľa krvi, potom to znamená, že odumrelo príliš veľa pečeňových buniek, aby mali šancu na obnovu. “

Ďalšie laboratórne generované, alebo rekombinantné, forma CPS1, ktorá nemala žiadnu schopnosť vykonávať zvyčajný účinok spracovania amoniaku, fungovala rovnako protizápalovo ako normálny enzým. Vedci teda mohli povedať, že účinky boli spôsobené jeho schopnosťami vyvolávať imunitu, ktoré tiež demonštrovali pomocou ďalších sofistikovaných metód.

Ďalšie kroky

Omary poznamenáva, že keďže CPS1 je pomerne veľký proteín, akúkoľvek snahu využiť a porozumieť jej terapeutickej kapacite je možné zlepšiť stanovením, ktoré z jej zložiek sú najdôležitejšie pre spustenie protizápalovej reakcie.

On a jeho tím pracujú na presnom posúdení toho, ako to funguje u myší, a určiť, či ho možno v konečnom dôsledku použiť ako terapeutikum u ľudí. Avšak, varuje, že na zistenie uskutočniteľnosti jeho použitia u ľudí bude potrebné podstatne viac práce.

Výskumný tím zahŕňal Yongjia Feng a Graham Brady z laboratória Omary; Louis D'Alecy, Jun Wu a Dong-il Kim z oddelenia fyziológie U-M; gastroenterológ Michelle Anderson a špecialista na zlyhanie pečene Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs a Venkatesha Basrur z UM oddelenia patológie; a Joerg Lahann z U-M Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Pri výskume sa použila prietoková cytometria U-M, Mikroskopia, Proteomika, a jadrá výskumu vektora.

Výskum bol financovaný Národným inštitútom zdravia (DK47918, TR002240 a DK34933) vrátane ocenenia za postdoktorandský translačný program pre vedcov v Parku prostredníctvom Michiganského inštitútu pre klinický a zdravotný výskum.

Michiganská univerzita požiadala o patenty na použitie CPS1 ako protizápalového biologického lieku, ako aj pre jeho potenciálnu využiteľnosť ako biomarkera na predpovedanie závažnosti akútneho zlyhania pečene.

• Infekcie proti hepatitíde C by bolo možné znížiť zintenzívnením úsilia zabrániť prenosu u ľudí, ktorí injekčne užívajú drogy
• Štúdia:Asi jedna tretina bezlepkových potravín mala pozitívny test na prítomnosť lepku