La funzione imprevista dell'enzima nel suonare l'allarme sui danni al fegato potrebbe portare a nuovi trattamenti

In un giorno normale, le cellule di un fegato umano fanno ciò che sanno fare meglio:produrre proteine ​​​​del sangue chiave, eliminare le tossine dal sangue e inviare i loro resti lungo il tubo digerente in un flusso infinito di bile.

Ma quando succede qualcosa che ferisce gravemente abbastanza di quelle cellule - come un'overdose dannosa per il fegato di antidolorifici - questo lavoro vitale può interrompersi bruscamente.

Con poche buone opzioni di trattamento disponibili, più di 2, 000 americani muoiono ogni anno per insufficienza epatica acuta.

Ora, una nuova ricerca indica un modo potenziale per prevenire quel danno, ma soprattutto trattarlo, oltre che un possibile modo per monitorare meglio la salute dei pazienti che ne hanno sofferto.

In un nuovo articolo pubblicato su Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , un team dell'Università del Michigan descrive come una proteina coinvolta in una delle funzioni più basilari del fegato suoni anche l'allarme quando le cellule epatiche si danneggiano.

quell'allarme, e l'aiuto che evoca dal sistema immunitario, può aiutare a proteggere il fegato da ulteriori danni, riferiscono i ricercatori. Può anche stimolare la riparazione di un fegato danneggiato dopo un infortunio, dice Bishr Omary, M.D., dottorato di ricerca, che ha guidato il gruppo di ricerca.

Funzione inaspettata

Lavorando con un team di colleghi U-M di molti campi, Omary ed ex borsista post-dottorato Min-Jung Park, dottorato di ricerca, scoperto una funzione inaspettata per l'enzima CPS1, abbreviazione di carbamoil fosfato sintetasi-1.

Normalmente, CPS1 svolge un ruolo chiave nella scomposizione dell'ammoniaca, un prodotto di scarto di cui il corpo ha bisogno di sbarazzarsi. Lo fa nei mitocondri delle principali cellule del fegato, chiamati epatociti.

Alcuni anni fa, Omary e il suo team hanno scoperto CPS1 in un luogo inaspettato:il sangue di animali e umani con lesioni epatiche acute. Hanno dimostrato che la quantità di CPS1 nel sangue fungeva da indicatore dell'entità del danno, ma hanno anche scoperto che lasciava il sangue rapidamente. Ciò lo ha reso un potenziale marcatore precoce per il recupero dal danno epatico.

Nel nuovo giornale, riferiscono che CPS1 viene normalmente rilasciato nella bile ma finisce nel sangue in caso di danno epatico acuto. Sono rimasti sorpresi nell'apprendere dove è scomparso CPS1:l'interno dei globuli bianchi chiamati monociti. Là, hanno trovato, compie una buona azione.

"Il CPS1 che viene eliminato dal sangue riprogramma i monociti per diventare antinfiammatori e passare al fegato, "dice Omary, professore presso il Dipartimento di Fisiologia Molecolare e Integrativa e la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia presso la U-M Medical School. "Questa funzione simile alle citochine, che è del tutto estraneo alla sua normale funzione enzimatica, fornisce un meccanismo per l'effetto protettivo che abbiamo osservato. È molto eccitante poiché offre un potenziale percorso per sviluppare nuovi trattamenti".

Mettere insieme il puzzle CPS1

Parco, ora ricercatore presso il College of Veterinary Medicine della Chonnam National University in Corea del Sud, ha condotto il faticoso lavoro di studio di CPS1 nel sangue, midollo osseo, fegato e bile di topo, e lavorando per aumentare i suoi livelli nel sangue iniettando nei topi una scorta extra che ha generato in laboratorio.

I ricercatori hanno somministrato questo CPS1 esogeno ai topi prima che li esponessero a livelli di paracetamolo, lo stesso comune farmaco da banco che assumono milioni di persone, e che contiene il potenziale per danneggiare il fegato in dosi sufficientemente elevate e in combinazione con altre sostanze. Anche quando i topi hanno ricevuto dosi abbastanza elevate da causare lesioni acute, quelli che hanno ricevuto CPS1 aggiunto in anticipo non hanno subito gravi danni al fegato.

Quando i ricercatori hanno iniettato CPS1 nei topi dopo aver ricevuto l'alta dose di paracetamolo, i fegati degli animali hanno mostrato significativi segni di ripresa.

"La quantità di CPS1 rilasciata nel sangue naturalmente non è sufficiente per far fronte alle lesioni, ecco perché il boost diventa molto utile, " dice Park. "Al contrario, se troppo viene versato nel sangue dal fegato, allora questo significa che troppe cellule del fegato sono morte per avere la possibilità di riprendersi".

Un altro prodotto in laboratorio, o ricombinante, la forma di CPS1 che non aveva alcuna capacità di svolgere la consueta azione di elaborazione dell'ammoniaca ha funzionato come antinfiammatorio proprio come il normale enzima. Quindi i ricercatori hanno potuto dire che gli effetti sono stati causati dai suoi poteri di attivazione immunitaria che hanno anche dimostrato utilizzando metodi sofisticati aggiuntivi.

Prossimi passi

Omary osserva che poiché CPS1 è una proteina abbastanza grande, qualsiasi sforzo per utilizzare e comprendere la sua capacità terapeutica potrebbe essere migliorato determinando quali dei suoi componenti sono più importanti per innescare la risposta antinfiammatoria.

Lui e il suo team stanno lavorando per valutare esattamente come funziona nei topi, e per determinare se in definitiva può essere utilizzato come terapeutico negli esseri umani. Però, avverte che sarà necessario molto più lavoro per determinare la fattibilità del suo uso umano.

Il team di ricerca includeva Yongjia Feng e Graham Brady del laboratorio di Omary; Louis D'Alecy, Jun Wu e Dong-il Kim del dipartimento di Fisiologia di UM; il gastroenterologo Michelle Anderson e lo specialista in insufficienza epatica Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs e Venkatesha Basrur del Dipartimento di Patologia dell'UM; e Joerg Lahann di UM Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. La ricerca ha utilizzato la citometria a flusso U-M, Microscopia, proteomica, e nuclei di ricerca Vector.

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health (DK47918, TR002240 e DK34933) compreso un premio Postdoctoral Translational Scholars Program a Park attraverso il Michigan Institute for Clinical &Health Research.

L'Università del Michigan ha presentato domanda di brevetto sull'uso di CPS1 come biologico antinfiammatorio, nonché per la sua potenziale utilità come biomarcatore per prevedere la gravità dell'insufficienza epatica acuta.

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