Forskare visar potentiell förebyggande behandling av Crohns sjukdom

En potentiell förebyggande behandling för Crohns sjukdom, en form av inflammatorisk tarmsjukdom, har visats i en musmodell och med användning av immunreaktiva T-celler från patienter med Crohns sjukdom.

Denna forskning, ledd av University of Alabama vid Birminghams forskare Charles O. Elson, M.D., professor i medicin, fokuserad på en delmängd av T -celler som kallas T -minne, eller Tm -celler. UAB-forskarna använde en triple-punch-behandling för att ta bort Tm-celler och öka antalet T-reglerande, eller Treg, celler. Båda dessa resultat kunde förhindra kolit i en T -cellöverföringsmusmodell, och de hade liknande inhiberande effekter på immunreaktiva CD4-positiva T-celler isolerade från Crohns sjukdom patientblodprover.

Dessa resultat, Elson säger, stödja en potentiell immunterapi för att förebygga eller förbättra inflammatorisk tarmsjukdom.

Viss bakgrund behövs för att förstå hur och varför triple-punch behandlingen, som rapporterades i tidningen Vetenskaplig immunologi , Arbetar.

Inflammatoriska tarmsjukdomar beror på en överaktivering av immunsvaret mot tarmmikrober i genetiskt mottagliga värdar. Ett specifikt mikrobiellt antigen som orsakar denna överreaktion av kortlivade T-effektorceller är flagellin, proteinunderenheten av bakteriell flagella, de långa svansliknande strukturerna som snurrar som en propeller för att göra en bakteriell rörelse.

En grupp immundominerande flagelliner är de från familjen Lachnospiraceae, inklusive CBir1; mer än hälften av patienter med Crohns sjukdom har förhöjd serologisk reaktivitet mot CBir1 och relaterade flagelliner.

Till skillnad från de kortlivade T-effektorcellerna som fungerar som soldater för att bekämpa infektioner, T -minnesceller fungerar som vaktposter som minns ett tidigare möte med flagelliner. De är långlivade och lugna, med låg metabolism. Om den återaktiveras av ett nytt möte med flagellinantigener, de genomgår en djupgående metabolisk övergång och expanderar snabbt till ett stort antal patogena T -effektorceller.

Denna metaboliska omkopplare styrs av ett signalprotein, mTOR, finns i Tm -cellen.

Således, aktivering av mTOR är nödvändig för T -cellsexpansion, vilket gör det till en oundviklig metabolisk kontrollpunkt för att skapa aktiverade Tm -celler. Det är också kontrollpunkten för T -naiva celler som möter flagellin för första gången.

Så, Elson och kollegor antog att aktivering av CD4-positiva Tm- eller T-naiva celler av flagellinantigener, samtidigt som man stänger av den metaboliska kontrollpunkten genom användning av mTOR -hämning, skulle resultera i döden eller frånvaron av det normala immunsvaret mot ett antigen, som kallas anergi. Dessa effekter består av två delar av triple-punch behandlingen, varav den tredje är induktion av Treg -celler.

Aktiveringen föranleddes av en syntetisk peptid som hade flera upprepningar av en CBir1 -epitop. En sådan peptid kan selektivt stimulera minnesceller utan att aktivera ett medfött immunsvar.

För att stänga av den metaboliska kontrollpunkten, UAB -forskarna använde två befintliga läkemedel, rapamycin och metformin. Rapamycin hämmar direkt mTOR, och metformin bidrar till denna inhibering genom att aktivera ett kinas som kallas AMPK som reglerar mTOR -aktivitet negativt.

Elson kallar denna behandlingscellaktivering med samtidig metabolisk kontrollpunktshämning, eller CAMCI.

Parenteral applicering av CAMCI på möss riktade framgångsrikt mikrobiota flagellinspecifika CD4-positiva T-celler, vilket leder till signifikant antigenspecifik CD4-positiv T-celldöd, försämrad utveckling och nedsatt reaktivering av CD4-positiva minnesvar, och väsentlig induktion av ett CD4-positivt Treg-cellsvar. Det förhindrade kolit i musmodellen och hade liknande hämmande effekter på mikrobiota-flagellinspecifika CD4-positiva T-celler isolerade från patienter med Crohns sjukdom.

För en potentiell framtida behandling av patienter med Crohns sjukdom, bara att rikta in sig på en enda flagellin kommer sannolikt inte att ha stor effekt, Säger Elson. "Istället, vi räknar med framtida användning av en syntetisk multi-epitop-peptid som innehåller flera CD4-positiva T-cell flagellinepitoper för att rikta in många mikrobiota-flagellin-reaktiva CD4-positiva Tm-celler, "Elson sa." Beroende på det serologiska eller CD4-positiva T-cellsvaret på vissa mikrobiota-antigener, detta CAMCI -tillvägagångssätt kan skräddarsys för personer med olika kombinationer av epitoper som en personlig immunterapi. "

Elson säger att han ser detta CAMCI -tillvägagångssätt som en intermittent pulsbehandling för att bibehålla remission hos patienter med Crohns sjukdom.

Och med autoantigenepitoper bättre studerade i framtiden, detta tillvägagångssätt kan utvidgas till att behandla andra inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar som typ 1 -diabetes eller multipel skleros. "

Charles O. Elson, M.D., UAB -forskare

I utvecklade länder, tre av varje 1, 000 personer har inflammatorisk tarmsjukdom. Dess huvudsakliga former, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, har betydande sjuklighet och stora sjukvårdskostnader, och ingen aktuell terapi förändrar dessa sjukdomars naturliga historia.

• Den svaga punkten för stamceller i tjocktarmscancer
• Forskare undersöker mikrobiomedierade terapier för åldrande och hälsa