Forskere demonstrerer potensiell forebyggende behandling for Crohns sykdom

En potensiell forebyggende behandling for Crohns sykdom, en form for inflammatorisk tarmsykdom, har blitt demonstrert i en musemodell og ved bruk av immunreaktive T-celler fra pasienter med Crohns sykdom.

Denne forskningen, ledet av University of Alabama ved Birmingham -forskeren Charles O. Elson, M.D., professor i medisin, fokusert på en delmengde av T -celler kjent som T -minne, eller Tm -celler. UAB-forskerne brukte en triple-punch-behandling for å fjerne Tm-celler og øke antall T-regulatorer, eller Treg, celler. Begge disse resultatene var i stand til å forhindre kolitt i en T -celleoverføringsmusemodell, og de hadde lignende hemmende effekter på immunreaktive CD4-positive T-celler isolert fra Crohns sykdom pasientblodprøver.

Disse resultatene, Elson sier, støtte en potensiell immunterapi for å forhindre eller forbedre inflammatorisk tarmsykdom.

Noe bakgrunn er nødvendig for å forstå hvordan og hvorfor triple-punch behandlingen, som ble rapportert i journalen Vitenskap Immunologi , virker.

Inflammatoriske tarmsykdommer skyldes en overaktivering av immunresponsen mot tarmmikrober i genetisk mottakelige verter. Et spesifikt mikrobielt antigen som forårsaker denne overreaksjonen av kortlivede T-effektorceller er flagellin, proteinunderenheten til bakteriell flagella, de lange halelignende strukturene som snurrer som en propell for å lage en bakteriell motilitet.

En gruppe immuno-dominerende flagelliner er de fra Lachnospiraceae-familien, inkludert CBir1; mer enn halvparten av pasientene med Crohns sykdom har forhøyet serologisk reaktivitet mot CBir1 og relaterte flagelliner.

I motsetning til de kortvarige T-effektorcellene som fungerer som soldater for å bekjempe infeksjoner, T -minneceller fungerer som vaktposter som husker et tidligere møte med flagelliner. De er langlivede og hvilende, med et lavt stoffskifte. Hvis den reaktiveres av et nytt møte med flagellinantigener, de gjennomgår en dyp metabolsk overgang og ekspanderer raskt til et stort antall patogene T -effektorceller.

Denne metabolske bryteren styres av et signalprotein, mTOR, plassert i Tm -cellen.

Og dermed, aktivering av mTOR er nødvendig for T -celleutvidelse, gjør det til et uunngåelig metabolsk sjekkpunkt for å lage aktiverte Tm -celler. Det er også sjekkpunktet for T -naive celler som støter på flagellin for første gang.

Så, Elson og kolleger antok at aktivering av CD4-positive Tm- eller T-naive celler av flagellinantigener, samtidig som man slår av det metabolske kontrollpunktet ved bruk av mTOR -hemning, ville resultere i døden eller fraværet av normal immunrespons mot et antigen, som kalles anergi. Disse effektene omfatter to deler av triple-punch behandlingen, hvor den tredje er induksjon av Treg -celler.

Aktiveringen ble bedt om av et syntetisk peptid som hadde flere repetisjoner av en CBir1 -epitop. Et slikt peptid kan selektivt stimulere minneceller uten å aktivere en medfødt immunrespons.

For å stenge det metabolske kontrollpunktet, UAB -forskerne brukte to eksisterende legemidler, rapamycin og metformin. Rapamycin hemmer direkte mTOR, og metformin legger til den inhiberingen ved å aktivere en kinase kalt AMPK som regulerer mTOR -aktivitet negativt.

Elson kaller denne behandlingscelleaktiveringen med samtidig metabolsk sjekkpunktshemming, eller CAMCI.

Parenteral anvendelse av CAMCI hos mus målrettet vellykket mikrobiota flagellinspesifikke CD4-positive T-celler, som fører til signifikant antigenspesifikk CD4-positiv T-celledød, svekket utvikling og nedsatt reaktivering av CD4-positive minnesvar, og betydelig induksjon av en CD4-positiv Treg-cellerespons. Det forhindret kolitt i musemodellen og hadde lignende hemmende effekter på mikrobiota-flagellinspesifikke CD4-positive T-celler isolert fra pasienter med Crohns sykdom.

For en potensiell fremtidig behandling av pasienter med Crohns sykdom, bare å målrette mot en enkelt flagellin vil neppe ha stor effekt, Sier Elson. "I stedet, vi regner med fremtidig bruk av et syntetisk multi-epitop-peptid som inneholder flere CD4-positive T-celle flagellin-epitoper for å målrette mot mange mikrobiota-flagellin-reaktive CD4-positive Tm-celler, "Elson sa." Avhengig av den serologiske eller CD4-positive T-celleresponsen til visse mikrobiota-antigener, denne CAMCI -tilnærmingen kan skreddersys for personer med forskjellige kombinasjoner av epitoper som en personlig immunterapi. "

Elson sier at han ser for seg denne CAMCI -tilnærmingen som en intermitterende pulsbehandling for å opprettholde remisjon hos pasienter med Crohns sykdom.

Og med autoantigenepitoper bedre studert i fremtiden, denne tilnærmingen kan utvides til å behandle andre inflammatoriske eller autoimmune sykdommer som diabetes type 1 eller multippel sklerose. "

Charles O. Elson, M.D., UAB -forsker

I utviklede land, tre av hver 1, 000 mennesker har inflammatorisk tarmsykdom. Dens viktigste former, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, har betydelig sykelighet og store utgifter til medisinsk behandling, og ingen gjeldende terapi endrer naturhistorien til disse sykdommene.

• Det svake stedet for tykktarmskreft stamceller
• Forskere undersøker mikrobiomedierte terapier for aldring og helse