Onderzoekers demonstreren mogelijke preventieve behandeling voor de ziekte van Crohn

Een mogelijke preventieve behandeling voor de ziekte van Crohn, een vorm van inflammatoire darmziekte, is aangetoond in een muismodel en met immuunreactieve T-cellen van patiënten met de ziekte van Crohn.

Dit onderzoek, onder leiding van de Universiteit van Alabama in Birmingham, onderzoeker Charles O. Elson, MD, hoogleraar geneeskunde, gericht op een subset van T-cellen bekend als T-geheugen, of Tm-cellen. De UAB-onderzoekers gebruikten een triple-punch-behandeling om Tm-cellen te verwijderen en het aantal T-regulerende, of Treg, cellen. Beide resultaten waren in staat om colitis te voorkomen in een muismodel met T-celoverdracht, en ze hadden vergelijkbare remmende effecten op immuunreactieve CD4-positieve T-cellen geïsoleerd uit bloedmonsters van patiënten met de ziekte van Crohn.

deze resultaten, Elson zegt, een mogelijke immunotherapie ondersteunen om inflammatoire darmaandoeningen te voorkomen of te verbeteren.

Er is enige achtergrond nodig om te begrijpen hoe en waarom de triple-punch-behandeling, waarover in het journaal werd bericht Wetenschap Immunologie , werken.

Inflammatoire darmziekten zijn het gevolg van een overactivering van de immuunrespons tegen darmmicroben in genetisch gevoelige gastheren. Een specifiek microbieel antigeen dat deze overreactie veroorzaakt door kortlevende T-effectorcellen is flagelline, de eiwit-subeenheid van bacteriële flagella, de lange staartachtige structuren die ronddraaien als een propeller om een ​​of ander bacterieel beweeglijk te maken.

Een groep immunodominante flagellines zijn die van de familie Lachnospiraceae, inclusief CBir1; meer dan de helft van de patiënten met de ziekte van Crohn heeft een verhoogde serologische reactiviteit op CBir1 en verwante flagellinen.

In tegenstelling tot de kortlevende T-effectorcellen die als soldaten werken om infecties te bestrijden, T-geheugencellen dienen als schildwachten die zich een eerdere ontmoeting met flagellinen herinneren. Ze zijn langlevend en rustig, met een laag metabolisme. Indien gereactiveerd door een nieuwe ontmoeting met flagelline-antigenen, ze ondergaan een diepgaande metabolische overgang en breiden zich snel uit tot grote aantallen pathogene T-effectorcellen.

Deze metabolische omschakeling wordt aangestuurd door een signaaleiwit, mTOR, bevindt zich in de Tm-cel.

Dus, activering van mTOR is noodzakelijk voor T-celexpansie, waardoor het een onontkoombaar metabool checkpoint is om geactiveerde Tm-cellen te creëren. Het is ook het controlepunt voor T-naïeve cellen die voor het eerst flagelline tegenkomen.

Dus, Elson en collega's veronderstelden dat activering van CD4-positieve Tm- of T-naïeve cellen door flagelline-antigenen, terwijl tegelijkertijd het metabole controlepunt wordt afgesloten door het gebruik van mTOR-remming, zou resulteren in de dood of afwezigheid van de normale immuunrespons op een antigeen, wat anergie wordt genoemd. Deze effecten omvatten twee delen van de triple-punch-behandeling, met als derde inductie van Treg-cellen.

De activering werd veroorzaakt door een synthetisch peptide met meerdere herhalingen van één CBir1-epitoop. Zo'n peptide kan geheugencellen selectief stimuleren zonder een aangeboren immuunrespons te activeren.

Om het metabole controlepunt af te sluiten, de UAB-onderzoekers gebruikten twee bestaande medicijnen, rapamycine en metformine. Rapamycine remt direct mTOR, en metformine draagt ​​bij aan die remming door een kinase genaamd AMPK te activeren dat de mTOR-activiteit negatief reguleert.

Elson noemt deze behandeling celactivatie met gelijktijdige metabole checkpointremming, of CAMCI.

Parenterale toepassing van CAMCI bij muizen richtte zich met succes op microbiota flagelline-specifieke CD4-positieve T-cellen, leidend tot significante antigeenspecifieke CD4-positieve T-celdood, verminderde ontwikkeling en verminderde reactivering van CD4-positieve geheugenreacties, en substantiële inductie van een CD4-positieve Treg-celrespons. Het voorkwam colitis in het muismodel en had vergelijkbare remmende effecten op microbiota-flagelline-specifieke CD4-positieve T-cellen geïsoleerd uit patiënten met de ziekte van Crohn.

Voor een mogelijke toekomstige behandeling van patiënten met de ziekte van Crohn, alleen het richten op een enkele flagelline zal waarschijnlijk niet veel effect hebben, zegt Elson. "In plaats daarvan, we anticiperen op het toekomstige gebruik van een synthetisch multi-epitoop peptide dat meerdere CD4-positieve T-cel flagelline-epitopen bevat om zich te richten op veel microbiota-flagelline-reactieve CD4-positieve Tm-cellen, "Zei Elson. "Afhankelijk van de serologische of CD4-positieve T-celrespons op bepaalde microbiota-antigenen, deze CAMCI-benadering kan worden aangepast aan individuen met verschillende combinaties van epitopen als een gepersonaliseerde immunotherapie."

Elson zegt dat hij deze CAMCI-aanpak ziet als een intermitterende pulstherapie om remissie te behouden bij patiënten met de ziekte van Crohn.

En met auto-antigene epitopen die in de toekomst beter worden bestudeerd, deze benadering zou kunnen worden uitgebreid om andere ontstekings- of auto-immuunziekten zoals type 1 diabetes of multiple sclerose te behandelen."

Charles O. Elson, MD, UAB-onderzoeker

In ontwikkelde landen, drie van elke 1, 000 mensen hebben een inflammatoire darmaandoening. Zijn belangrijkste vormen, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, aanzienlijke morbiditeit en hoge medische zorgkosten hebben, en geen enkele huidige therapie verandert de natuurlijke geschiedenis van deze ziekten.

• De zwakke plek van darmkankerstamcellen
• Onderzoekers onderzoeken microbioom-gemedieerde therapieën voor veroudering en gezondheidsspanne