Исследователи демонстрируют потенциальное превентивное лечение болезни Крона.

Потенциальное превентивное лечение болезни Крона, форма воспалительного заболевания кишечника, был продемонстрирован на модели мышей и с использованием иммуно-реактивных Т-клеток от пациентов с болезнью Крона.

Это исследование, под руководством исследователя из Университета Алабамы в Бирмингеме Чарльза О. Элсона, Доктор медицины, профессор медицины, сосредоточены на подмножестве Т-клеток, известных как Т-память, или ТМ-клетки. Исследователи UAB использовали тройную терапию для удаления ТМ-клеток и увеличения количества Т-регуляторных, или Трег, клетки. Оба этих результата позволили предотвратить колит на мышиной модели с переносом Т-клеток, и они обладали аналогичным ингибирующим действием на иммуно-реактивные CD4-положительные Т-клетки, выделенные из образцов крови пациентов с болезнью Крона.

Эти результаты, Элсон говорит:поддержать потенциальную иммунотерапию для предотвращения или облегчения воспалительного заболевания кишечника.

Необходима некоторая предыстория, чтобы понять, как и почему лечение тройным ударом, о чем сообщалось в журнале Научная иммунология , работает.

Воспалительные заболевания кишечника возникают в результате чрезмерной активации иммунного ответа против кишечных микробов у генетически восприимчивых хозяев. Одним из специфических микробных антигенов, вызывающих эту сверхреакцию короткоживущих эффекторных Т-клеток, является флагеллин, белок-субъединица жгутиков бактерий, структуры, похожие на длинный хвост, которые вращаются, как пропеллер, заставляя бактерии двигаться.

Одна группа иммуно-доминантных флагеллинов - это флагеллины из семейства Lachnospiraceae, в том числе CBir1; более половины пациентов с болезнью Крона имеют повышенную серологическую реактивность к CBir1 и родственным флагеллинам.

В отличие от короткоживущих эффекторных Т-клеток, которые действуют как солдаты, помогая бороться с инфекциями, Т-клетки памяти служат в качестве часовых, которые помнят предыдущую встречу с флагеллинами. Они долгожители и неподвижны, с низким уровнем обмена веществ. Если реактивация происходит при новой встрече с антигенами флагеллина, они претерпевают глубокий метаболический переход и быстро расширяются в большое количество патогенных эффекторных Т-клеток.

Этот метаболический переключатель контролируется сигнальным белком, mTOR, находится в Tm-клетке.

Таким образом, активация mTOR необходима для размножения Т-клеток, превращая его в неизбежную метаболическую контрольную точку для создания активированных ТМ-клеток. Это также контрольная точка для Т-наивных клеток, которые впервые сталкиваются с флагеллином.

Так, Элсон и его коллеги предположили, что активация CD4-положительных Tm- или T-наивных клеток антигенами флагеллина, в то же время отключая контрольную точку метаболизма с помощью ингибирования mTOR, приведет к смерти или отсутствию нормального иммунного ответа на антиген, которая называется анергией. Эти эффекты включают две части процедуры тройного удара:третий - индукция Treg-клеток.

Активация была вызвана синтетическим пептидом, который имел несколько повторов одного эпитопа CBir1. Такой пептид может избирательно стимулировать клетки памяти без активации врожденного иммунного ответа.

Чтобы выключить метаболическую контрольную точку, исследователи UAB использовали два существующих препарата, рапамицин и метформин. Рапамицин напрямую ингибирует mTOR, и метформин добавляет к этому ингибированию, активируя киназу, называемую AMPK, которая негативно регулирует активность mTOR.

Элсон называет это лечение активацией клеток с сопутствующим ингибированием контрольных точек метаболизма, или CAMCI.

Парентеральное применение CAMCI у мышей успешно нацелено на флагеллин-специфические CD4-положительные Т-клетки микробиоты, приводит к значительной гибели антиген-специфических CD4-положительных Т-клеток, нарушение развития и нарушение реактивации CD4-положительных ответов памяти, и существенная индукция ответа CD4-положительных Treg-клеток. Он предотвращал колит на мышиной модели и оказывал аналогичное ингибирующее действие на специфичные для микробиоты флагеллин-специфические CD4-положительные Т-клетки, выделенные от пациентов с болезнью Крона.

Для потенциального будущего лечения пациентов с болезнью Крона, только нацеливание на один флагеллин вряд ли будет иметь большой эффект, - говорит Элсон. "Вместо, мы ожидаем будущего использования синтетического мультиэпитопного пептида, содержащего множественные CD4-позитивные Т-клеточные эпитопы флагеллина, для нацеливания на многие CD4-позитивные Tm-клетки, реагирующие на флагеллин микробиоты, - сказал Элсон. - В зависимости от серологического или CD4-положительного ответа Т-клеток на определенные антигены микробиоты, этот подход CAMCI может быть адаптирован для людей с различными комбинациями эпитопов в качестве персонализированной иммунотерапии ».

Элсон говорит, что он рассматривает этот подход CAMCI как прерывистую пульс-терапию для поддержания ремиссии у пациентов с болезнью Крона.

<цитата>

А с аутоантигенными эпитопами, которые будут лучше изучены в будущем, этот подход может быть расширен для лечения других воспалительных или аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа или рассеянный склероз ».

Чарльз О. Элсон, Доктор медицины, UAB Исследователь

В развитых странах три из каждых 1, 000 человек страдают воспалительным заболеванием кишечника. Его основные формы, Болезнь Крона и язвенный колит, иметь значительную заболеваемость и большие затраты на медицинское обслуживание, и никакая текущая терапия не меняет естественное течение этих болезней.

• Слабое место стволовых клеток рака толстой кишки
• Исследователи изучают опосредованные микробиомами методы лечения старения и продолжительности здоровья.