I ricercatori dimostrano un potenziale trattamento preventivo per la malattia di Crohn

Un potenziale trattamento preventivo per la malattia di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale, è stato dimostrato in un modello murino e utilizzando cellule T immuno-reattive di pazienti con malattia di Crohn.

Questa ricerca, guidato dal ricercatore dell'Università dell'Alabama a Birmingham Charles O. Elson, M.D., professore di medicina, focalizzato su un sottoinsieme di cellule T noto come memoria T, o cellule Tm. I ricercatori dell'UAB hanno utilizzato un trattamento a triplo pugno per rimuovere le cellule Tm e aumentare il numero di T regolatori, o Treg, cellule. Entrambi questi risultati sono stati in grado di prevenire la colite in un modello murino di trasferimento di cellule T, e hanno avuto effetti inibitori simili sulle cellule T CD4-positive immuno-reattive isolate da campioni di sangue di pazienti con malattia di Crohn.

Questi risultati, Elson dice, supportare una potenziale immunoterapia per prevenire o migliorare la malattia infiammatoria intestinale.

È necessario un po' di background per capire come e perché il trattamento a triplo pugno, che è stato riportato sul giornale Immunologia scientifica , lavori.

Le malattie infiammatorie intestinali derivano da un'eccessiva attivazione della risposta immunitaria contro i microbi intestinali in ospiti geneticamente suscettibili. Un antigene microbico specifico che causa questa reazione eccessiva da parte delle cellule effettrici T di breve durata è la flagellina, la subunità proteica dei flagelli batterici, le lunghe strutture a forma di coda che volteggiano come un'elica per rendere mobili i batteri.

Un gruppo di flageline immunodominanti sono quelle della famiglia delle Lachnospiraceae, compreso CBir1; più della metà dei pazienti con malattia di Crohn ha un'elevata reattività sierologica al CBir1 e alle relative flageline.

A differenza delle cellule effettrici T di breve durata che agiscono come soldati per aiutare a combattere le infezioni, Le cellule di memoria T fungono da sentinelle che ricordano un precedente incontro con flagellini. Sono longevi e quiescenti, con un basso livello di metabolismo. Se riattivato da un nuovo incontro con antigeni flagellinici, subiscono una profonda transizione metabolica e si espandono rapidamente in un gran numero di cellule T effettrici patogene.

Questo interruttore metabolico è controllato da una proteina di segnalazione, mTOR, localizzato nella cellula Tm.

Così, l'attivazione di mTOR è necessaria per l'espansione delle cellule T, rendendolo un punto di controllo metabolico inevitabile per creare cellule Tm attivate. È anche il punto di controllo per le cellule naïve T che incontrano la flagellina per la prima volta.

Così, Elson e colleghi hanno ipotizzato che l'attivazione di cellule Tm o T CD4-positive da parte di antigeni flagellinici, mentre allo stesso tempo spegne il checkpoint metabolico attraverso l'uso dell'inibizione di mTOR, comporterebbe la morte o l'assenza della normale risposta immunitaria a un antigene, che si chiama anergia. Questi effetti comprendono due parti del trattamento a triplo pugno, con il terzo è l'induzione delle cellule Treg.

L'attivazione è stata richiesta da un peptide sintetico che aveva più ripetizioni di un epitopo CBir1. Un tale peptide può stimolare selettivamente le cellule della memoria senza attivare una risposta immunitaria innata.

Per chiudere il checkpoint metabolico, i ricercatori UAB hanno utilizzato due farmaci esistenti, rapamicina e metformina. La rapamicina inibisce direttamente mTOR, e la metformina si aggiunge a tale inibizione attivando una chinasi chiamata AMPK che regola negativamente l'attività di mTOR.

Elson chiama questo trattamento attivazione cellulare con concomitante inibizione del checkpoint metabolico, o CAMCI.

L'applicazione parenterale di CAMCI nei topi ha preso di mira con successo le cellule T CD4-positive specifiche per flagellina del microbiota, che porta a una significativa morte delle cellule T CD4-positive antigene-specifiche, sviluppo alterato e riattivazione alterata delle risposte di memoria CD4-positive, e sostanziale induzione di una risposta delle cellule Treg CD4-positive. Ha prevenuto la colite nel modello murino e ha avuto effetti inibitori simili sulle cellule T CD4-positive specifiche del microbiota-flagellina isolate da pazienti con malattia di Crohn.

Per un potenziale trattamento futuro dei pazienti con malattia di Crohn, è improbabile che prendere di mira un singolo flagellino abbia molto effetto, dice Elson. "Anziché, prevediamo l'uso futuro di un peptide sintetico multi-epitopo contenente più epitopi di flagellina di cellule T CD4-positive per colpire molte cellule Tm CD4-positive reattive al microbiota-flagellina, " ha detto Elson. "A seconda della risposta sierologica o delle cellule T CD4-positive a determinati antigeni del microbiota, questo approccio CAMCI potrebbe essere adattato a individui con diverse combinazioni di epitopi come immunoterapia personalizzata".

Elson afferma di immaginare questo approccio CAMCI come una terapia a impulsi intermittenti per mantenere la remissione nei pazienti con malattia di Crohn.

E con epitopi autoantigeni meglio studiati in futuro, questo approccio potrebbe essere ampliato per trattare altre malattie infiammatorie o autoimmuni come il diabete di tipo 1 o la sclerosi multipla".

Charles O. Elson, M.D., Ricercatore UAB

Nei paesi sviluppati, tre di ogni 1, 000 persone hanno una malattia infiammatoria intestinale. Le sue forme principali, morbo di Crohn e colite ulcerosa, hanno una morbilità sostanziale e costi elevati per le cure mediche, e nessuna terapia attuale altera la storia naturale di queste malattie.

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