Denne forskning, ledet af University of Alabama ved Birmingham -forskeren Charles O. Elson, M.D., professor i medicin, fokuseret på en delmængde af T -celler kendt som T -hukommelse, eller Tm -celler. UAB-forskerne brugte en triple-punch-behandling til at fjerne Tm-celler og øge antallet af T-regulatorer, eller Treg, celler. Begge disse resultater var i stand til at forhindre colitis i en T -celleoverførselsmusemodel, og de havde lignende hæmmende virkninger på immunreaktive CD4-positive T-celler isoleret fra Crohns sygdom patientblodprøver.
Disse resultater, Elson siger, støtte en potentiel immunterapi for at forebygge eller forbedre inflammatorisk tarmsygdom.
En vis baggrund er nødvendig for at forstå, hvordan og hvorfor triple-punch behandlingen, som blev rapporteret i journalen Videnskabelig immunologi , arbejder.
Inflammatoriske tarmsygdomme skyldes en overaktivering af immunresponset mod tarmmikrober i genetisk modtagelige værter. Et specifikt mikrobielt antigen, der forårsager denne overreaktion med kortlivede T-effektorceller, er flagellin, protein-underenheden af bakteriel flagella, de lange halelignende strukturer, der snurrer som en propel for at lave noget bakterielt motil.
En gruppe af immuno-dominerende flagelliner er dem fra familien Lachnospiraceae, herunder CBir1; mere end halvdelen af patienter med Crohns sygdom har forhøjet serologisk reaktivitet over for CBir1 og relaterede flagelliner.
I modsætning til de kortvarige T-effektorceller, der fungerer som soldater for at hjælpe med at bekæmpe infektioner, T -hukommelsesceller fungerer som vagtposter, der husker et tidligere møde med flagelliner. De er langlivede og hvilende, med et lavt stofskifte. Hvis den genaktiveres af et nyt møde med flagellinantigener, de gennemgår en dyb metabolsk overgang og ekspanderer hurtigt til et stort antal patogene T -effektorceller.
Denne metaboliske omskiftning styres af et signalprotein, mTOR, placeret i Tm -cellen.
Dermed, aktivering af mTOR er nødvendig for T -celleudvidelse, gør det til et uundgåeligt metabolisk kontrolpunkt at oprette aktiverede Tm -celler. Det er også kontrolpunktet for T -naive celler, der støder på flagellin for første gang.
Så, Elson og kolleger antog, at aktivering af CD4-positive Tm- eller T-naive celler med flagellinantigener, samtidig med at det metaboliske kontrolpunkt lukkes ved brug af mTOR -hæmning, ville resultere i døden eller fraværet af det normale immunrespons på et antigen, som kaldes anergi. Disse effekter omfatter to dele af triple-punch behandlingen, hvor den tredje er induktion af Treg -celler.
Aktiveringen blev foranlediget af et syntetisk peptid, der havde flere gentagelser af en CBir1 -epitop. Et sådant peptid kan selektivt stimulere hukommelsesceller uden at aktivere et medfødt immunrespons.
For at lukke det metaboliske kontrolpunkt, UAB -forskerne brugte to eksisterende lægemidler, rapamycin og metformin. Rapamycin hæmmer direkte mTOR, og metformin tilføjer denne hæmning ved at aktivere en kinase kaldet AMPK, der regulerer mTOR -aktivitet negativt.
Elson kalder denne behandlingscelleaktivering med samtidig metabolisk kontrolhæmning, eller CAMCI.
Parenteral anvendelse af CAMCI i mus målrettede med succes mikrobiota flagellinspecifikke CD4-positive T-celler, hvilket fører til signifikant antigenspecifik CD4-positiv T-celledød, nedsat udvikling og nedsat reaktivering af CD4-positive hukommelsesresponser, og væsentlig induktion af et CD4-positivt Treg-cellerespons. Det forhindrede colitis i musemodellen og havde lignende hæmmende virkninger på mikrobiota-flagellinspecifikke CD4-positive T-celler isoleret fra patienter med Crohns sygdom.
For en mulig fremtidig behandling af patienter med Crohns sygdom, kun målretning mod en enkelt flagellin vil sandsynligvis ikke have stor effekt, Siger Elson. "I stedet, vi forudser den fremtidige brug af et syntetisk multi-epitop-peptid, der indeholder flere CD4-positive T-celle flagellin-epitoper til at målrette mod mange mikrobiota-flagellin-reaktive CD4-positive Tm-celler, "Elson sagde." Afhængigt af det serologiske eller CD4-positive T-cellerespons på visse mikrobiota-antigener, denne CAMCI -tilgang kunne skræddersys til personer med forskellige kombinationer af epitoper som en personlig immunterapi. "
Elson siger, at han forestiller sig denne CAMCI -tilgang som en intermitterende pulsbehandling for at opretholde remission hos patienter med Crohns sygdom.
Og med autoantigenepitoper bedre undersøgt i fremtiden, denne tilgang kunne udvides til at behandle andre inflammatoriske eller autoimmune sygdomme, såsom type 1 -diabetes eller multipel sklerose. "
Charles O. Elson, M.D., UAB -forsker
I udviklede lande, tre af hver 1, 000 mennesker har inflammatorisk tarmsygdom. Dens vigtigste former, Crohns sygdom og ulcerøs colitis, har betydelig sygelighed og store udgifter til lægehjælp, og ingen aktuel terapi ændrer disse sygdommers naturlige historie.
Almindelig genetisk variant forklarer, hvorfor immunterapi ofte mislykkes ved Crohns sygdom
Grunden til, at et almindeligt anvendt sortiment af lægemidler ikke er effektivt hos nogle patienter, der lever med Crohns sygdom, er hidtil ikke blevet identificeret. Imidlertid, et samarbejde mellem
Metformin kan hjælpe utæt tarm
Et team af forskere fra University of California, San Diego, har med succes brugt tarmorganoider i deres laboratorium til at vise virkningerne af medicin til behandling af tilstande som utæt tarm. Und
Tarmmikrobiom og IBD - forbindelsen måske i kosten siger undersøgelse
En ny undersøgelse har vist afgørende bevis for, at inflammatorisk tarmsygdom eller IBD er nært forbundet med tarmmikrobielt miljø, som kan ændres med receptpligtig kost. Mikrobiomet i den menneskelig
