Istraživači pokazuju potencijalno preventivno liječenje Crohnove bolesti

Potencijalni preventivni lijek za Crohnovu bolest, oblik upalne bolesti crijeva, je demonstriran na modelu miša i korištenjem imunoreaktivnih T stanica pacijenata s Crohnovom bolešću.

Ovo istraživanje, vodi istraživač Charles O. Elson sa Sveučilišta Alabama u Birminghamu, DOKTOR MEDICINE., profesor medicine, usredotočena na podskup T stanica poznatih kao T memorija, ili Tm stanice. Istraživači UAB-a koristili su tretman s trostrukim udarcem za uklanjanje Tm stanica i povećanje broja regulatornih T, ili Treg, Stanice. Oba ova rezultata uspjela su spriječiti kolitis u modelu miša za prijenos T stanica, i imali su slične inhibitorne učinke na imunoreaktivne CD4-pozitivne T stanice izolirane iz uzoraka krvi pacijenata s Crohnovom bolešću.

Ovi rezultati, Elson kaže, podržati potencijalnu imunoterapiju za sprječavanje ili ublažavanje upalne bolesti crijeva.

Potrebna je određena pozadina da bi se razumjelo kako i zašto tretman s tri udarca, o čemu je objavljeno u časopisu Znanost Imunologija , djela.

Upalne bolesti crijeva rezultat su preaktivacije imunološkog odgovora na crijevne mikrobe u genetski osjetljivih domaćina. Jedan specifični mikrobni antigen koji uzrokuje ovu prekomjernu reakciju kratkotrajnih T efektorskih stanica je flagelin, proteinska podjedinica bakterijske flagele, dugačke strukture poput repa koje se vrte poput propelera čineći bakteriju pokretljivom.

Jedna skupina imuno dominantnih flagelina su oni iz obitelji Lachnospiraceae, uključujući CBir1; više od polovice pacijenata s Crohnovom bolešću ima povišenu serološku reaktivnost na CBir1 i srodne flageline.

Za razliku od kratkotrajnih T efektorskih stanica koje djeluju poput vojnika u borbi protiv infekcija, T memorijske stanice služe kao čuvari koji pamte prethodni susret s flagelinima. Dugovječni su i mirni, s niskom razinom metabolizma. Ako se ponovno aktivira novim susretom s antigenima flagelina, prolaze duboki metabolički prijelaz i brzo se šire u veliki broj patogenih T efektorskih stanica.

Ovaj metabolički prekidač kontrolira signalni protein, mTOR, koji se nalazi u Tm ćeliji.

Tako, aktivacija mTOR -a neophodna je za ekspanziju T stanica, što ga čini neizbježnom metaboličkom kontrolnom točkom za stvaranje aktiviranih Tm stanica. To je ujedno i kontrolna točka za T naivne stanice koje se prvi put susreću s flagelinom.

Tako, Elson i suradnici pretpostavili su da aktivacija CD4-pozitivnih Tm ili T naivnih stanica flagelinim antigenima, istodobno zatvarajući metaboličku kontrolnu točku primjenom inhibicije mTOR, rezultiralo bi smrću ili izostankom normalnog imunološkog odgovora na antigen, što se naziva anergijom. Ti učinci obuhvaćaju dva dijela tretmana trostrukim udarcem, treći je indukcija Treg stanica.

Aktivaciju je potaknuo sintetski peptid koji je imao više ponavljanja jednog CBir1 epitopa. Takav peptid može selektivno stimulirati memorijske stanice bez aktiviranja urođenog imunološkog odgovora.

Da biste zatvorili metaboličku kontrolnu točku, istraživači UAB -a koristili su dva postojeća lijeka, rapamicin i metformin. Rapamicin izravno inhibira mTOR, a metformin pridonosi toj inhibiciji aktiviranjem kinaze zvane AMPK koja negativno regulira aktivnost mTOR -a.

Elson naziva ovu aktivaciju stanica liječenja istodobnom inhibicijom metaboličkih kontrolnih točaka, ili CAMCI.

Parenteralna primjena CAMCI-a na miševima uspješno je usmjerena na CD4-pozitivne T stanice specifične za flagellin specifične za mikrobiotu, što dovodi do značajne smrti antigen-specifičnih CD4 pozitivnih T stanica, oslabljen razvoj i oslabljena reaktivacija CD4-pozitivnih memorijskih odgovora, i značajnu indukciju CD4-pozitivnog odgovora Treg stanica. Sprječavao je kolitis u mišjem modelu i imao slične inhibitorne učinke na CD4-pozitivne T stanice specifične za mikrobiotu-flagelin, izolirane od pacijenata s Crohnovom bolešću.

Za potencijalno buduće liječenje pacijenata s Crohnovom bolešću, vjerojatno da samo ciljanje jednog flagellina neće imati velikog učinka, Kaže Elson. "Umjesto toga, očekujemo buduću uporabu sintetičkog multi-epitop peptida koji sadrži više CD4-pozitivnih epitopa flagelina T stanica za ciljanje mnogih mikrobiota-flagelin-reaktivnih CD4-pozitivnih Tm stanica, "Rekao je Elson." Ovisno o serološkom ili CD4-pozitivnom odgovoru T-stanica na određene antigene mikrobiote, ovaj CAMCI pristup mogao bi se prilagoditi pojedincima s različitim kombinacijama epitopa kao personalizirana imunoterapija. "

Elson kaže da zamišlja ovaj CAMCI pristup kao isprekidanu pulsnu terapiju za održavanje remisije u pacijenata s Crohnovom bolešću.

A s autoantigenim epitopima koji će se ubuduće bolje proučavati, ovaj pristup mogao bi se proširiti za liječenje drugih upalnih ili autoimunih bolesti poput dijabetesa tipa 1 ili multiple skleroze. "

Charles O. Elson, DOKTOR MEDICINE., Istraživač UAB -a

U razvijenim zemljama, tri od 1, 000 ljudi ima upalnu bolest crijeva. Njegovi glavni oblici, Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, imaju značajan morbiditet i velike troškove medicinske njege, i nijedna trenutna terapija ne mijenja prirodnu povijest ovih bolesti.

• Slaba točka matičnih stanica raka debelog crijeva
• Znanstvenici istražuju terapije starenja i zdravlja posredovane mikrobiomima