Raziskovalci dokazujejo potencialno preventivno zdravljenje Crohnove bolezni

Možno preventivno zdravljenje Crohnove bolezni, oblika vnetne črevesne bolezni, je bilo dokazano pri modelu miši in z uporabo imunsko reaktivnih T celic pri bolnikih s Crohnovo boleznijo.

Ta raziskava, pod vodstvom raziskovalca Univerze v Alabami v Birminghamu Charlesa O. Elsona, M.D., profesor medicine, osredotočena na podskupino T celic, znano kot spomin T, ali Tm celice. Raziskovalci UAB so za odstranitev Tm celic in povečanje števila regulatorjev T uporabili zdravljenje s trojnim udarcem, ali Treg, celice. Oba rezultata sta lahko preprečila kolitis pri modelu miši za prenos celic T, in so imeli podobne zaviralne učinke na imunsko reaktivne CD4-pozitivne T celice, izolirane iz vzorcev krvi bolnikov s Crohnovo boleznijo.

Ti rezultati, Elson pravi, podpirajo potencialno imunoterapijo za preprečevanje ali ublažitev vnetne črevesne bolezni.

Nekaj ​​ozadja je potrebno za razumevanje, kako in zakaj zdravljenje s trojnim udarcem, o katerem so poročali v reviji Znanstvena imunologija , dela.

Vnetne črevesne bolezni so posledica prekomerne aktivacije imunskega odziva proti črevesnim mikroorganizmom pri genetsko dovzetnih gostiteljih. Eden od specifičnih mikrobnih antigenov, ki povzročajo pretirano reakcijo kratkotrajnih T efektorskih celic, je flagelin, proteinska podenota bakterijske flagele, dolge repaste strukture, ki se vrtijo kot propeler in tvorijo bakterijsko gibljivost.

Ena skupina imunsko prevladujočih flagelinov so tisti iz družine Lachnospiraceae, vključno s CBir1; več kot polovica bolnikov s Crohnovo boleznijo ima povišano serološko reaktivnost na CBir1 in sorodne flageline.

Za razliko od kratkotrajnih T efektorskih celic, ki delujejo kot vojaki v boju proti okužbam, T spominske celice služijo kot stražarji, ki se spomnijo prejšnjega srečanja s flagelini. So dolgotrajni in tihi, z nizko stopnjo metabolizma. Če se ponovno aktivira ob novem srečanju z antigeni flagelina, doživijo globok presnovni prehod in se hitro razširijo v veliko število patogenih T efektorskih celic.

To presnovno stikalo nadzira signalni protein, mTOR, ki se nahaja v celici Tm.

Tako aktivacija mTOR je potrebna za širitev T celic, zaradi česar je presnovna kontrolna točka neizogibna za ustvarjanje aktiviranih Tm celic. Je tudi kontrolna točka za celice T, ki še niso naletele na flagelin.

Torej, Elson in sodelavci so domnevali, da aktivacija CD4-pozitivnih Tm ali T celic, ki niso bile naivne, z antigeni flagelina, obenem zaustavitev presnovne kontrolne točke z uporabo inhibicije mTOR, bi povzročila smrt ali odsotnost normalnega imunskega odziva na antigen, ki se imenuje anergija. Ti učinki obsegajo dva dela zdravljenja s trojnim udarcem, tretja je indukcija Treg celic.

Aktivacijo je sprožil sintetični peptid, ki je imel več ponovitev enega epitopa CBir1. Tak peptid lahko selektivno stimulira spominske celice, ne da bi aktiviral prirojen imunski odziv.

Za zaustavitev presnovne kontrolne točke, raziskovalci UAB so uporabili dve obstoječi drogi, rapamicin in metformin. Rapamicin neposredno zavira mTOR, in metformin k tej inhibiciji prispeva z aktiviranjem kinaze, imenovane AMPK, ki negativno uravnava aktivnost mTOR.

Elson to aktivacijo zdravilne celice imenuje s sočasno inhibicijo presnovnih kontrolnih točk, ali CAMCI.

Parenteralna uporaba CAMCI pri miših je uspešno ciljala na CD4-pozitivne T-celice, specifične za flagellin, specifične za mikrobioto, kar vodi do pomembne antigen-specifične smrti celic T-CD4, moten razvoj in oslabljena reaktivacija odzivov spomina, pozitivnih na CD4, in znatno indukcijo CD4-pozitivnega odziva celic Treg. Preprečil je kolitis pri mišjem modelu in imel podobne zaviralne učinke na CD4-pozitivne T-celice, specifične za mikrobioto-flagelin, izolirane pri bolnikih s Crohnovo boleznijo.

Za potencialno prihodnje zdravljenje bolnikov s Crohnovo boleznijo, samo ciljanje na en sam flagellin verjetno ne bo imelo velikega učinka, Elson pravi. "Namesto tega, pričakujemo prihodnjo uporabo sintetičnega multi-epitopnega peptida, ki vsebuje več CD4-pozitivnih epitopov flagelina T celic T, da bi ciljal na številne mikrobiota-flagelin-reaktivne CD4-pozitivne celice Tm, "Je dejal Elson." Odvisno od serološkega ali CD4-pozitivnega odziva celic T na določene antigene mikrobiote, ta pristop CAMCI bi lahko prilagodili posameznikom z različnimi kombinacijami epitopov kot osebno imunoterapijo. "

Elson pravi, da si ta pristop CAMCI predstavlja kot prekinitveno pulzno terapijo za vzdrževanje remisije pri bolnikih s Crohnovo boleznijo.

In z avtoantigenimi epitopi, ki bodo v prihodnosti bolje raziskani, ta pristop bi lahko razširili na zdravljenje drugih vnetnih ali avtoimunskih bolezni, kot sta sladkorna bolezen tipa 1 ali multipla skleroza. "

Charles O. Elson, M.D., Raziskovalec UAB

V razvitih državah, tri od vsakega 1, 000 ljudi ima vnetno črevesno bolezen. Njegove glavne oblike, Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, imajo precejšnjo obolevnost in velike stroške zdravstvene oskrbe, in nobena trenutna terapija ne spreminja naravne zgodovine teh bolezni.

• Šibka točka izvornih celic raka debelega črevesa
• Raziskovalci raziskujejo mikrobiom posredovane terapije za staranje in zdravje