Pesquisadores demonstram potencial tratamento preventivo para a doença de Crohns

Um potencial tratamento preventivo para a doença de Crohn, uma forma de doença inflamatória intestinal, foi demonstrado em um modelo de camundongo e usando células T imunorreativas de pacientes com doença de Crohn.

Essa pesquisa, liderado pelo pesquisador da Universidade do Alabama em Birmingham Charles O. Elson, M.D., professor de medicina, focado em um subconjunto de células T conhecido como memória T, ou células Tm. Os pesquisadores da UAB usaram um tratamento de punção triplo para remover as células Tm e aumentar o número de T reguladoras, ou Treg, células. Ambos os resultados foram capazes de prevenir a colite em um modelo de camundongo com transferência de células T, e eles tiveram efeitos inibitórios semelhantes em células T CD4-reativas imuno-reativas isoladas de amostras de sangue de pacientes com doença de Crohn.

Esses resultados, Elson diz, apoiar uma potencial imunoterapia para prevenir ou melhorar a doença inflamatória intestinal.

É necessário algum conhecimento para entender como e por que o tratamento de triplo soco, que foi relatado no jornal Imunologia Científica , trabalho.

As doenças inflamatórias intestinais resultam de uma superativação da resposta imune contra micróbios intestinais em hospedeiros geneticamente suscetíveis. Um antígeno microbiano específico que causa essa reação excessiva por células T efetoras de vida curta é a flagelina, a subunidade de proteína de flagelos bacterianos, as estruturas semelhantes a uma cauda longa que giram como uma hélice para produzir alguma mobilidade bacteriana.

Um grupo de flagelinas imunocomponentes são os da família Lachnospiraceae, incluindo CBir1; mais da metade dos pacientes com doença de Crohn apresentam reatividade sorológica elevada ao CBir1 e flagelinas relacionadas.

Ao contrário das células T efetoras de vida curta que agem como soldados para ajudar a combater infecções, As células de memória T servem como sentinelas que lembram de um encontro anterior com flagelinas. Eles são de longa duração e quiescentes, com baixo nível de metabolismo. Se reativado por um novo encontro com antígenos da flagelina, eles passam por uma profunda transição metabólica e rapidamente se expandem em um grande número de células T efetoras patogênicas.

Esta mudança metabólica é controlada por uma proteína de sinalização, mTOR, localizado na célula Tm.

Assim, a ativação de mTOR é necessária para a expansão das células T, tornando-se um ponto de verificação metabólico inescapável para criar células Tm ativadas. É também o ponto de verificação para células T naïve que estão encontrando a flagelina pela primeira vez.

Então, Elson e colegas levantaram a hipótese de que a ativação de células Tm CD4-positivas ou células T virgens por antígenos flagelínicos, enquanto, ao mesmo tempo, fecha o ponto de verificação metabólico por meio do uso da inibição de mTOR, resultaria na morte ou ausência da resposta imune normal a um antígeno, que é chamado de anergia. Esses efeitos compreendem duas partes do tratamento de triplo soco, com o terceiro sendo a indução de células Treg.

A ativação foi induzida por um peptídeo sintético que tinha várias repetições de um epítopo CBir1. Esse peptídeo pode estimular seletivamente as células de memória sem ativar uma resposta imune inata.

Para desligar o checkpoint metabólico, os pesquisadores da UAB usaram dois medicamentos existentes, rapamicina e metformina. A rapamicina inibe diretamente mTOR, e a metformina adiciona a essa inibição ativando uma quinase chamada AMPK que regula negativamente a atividade de mTOR.

Elson chama isso de ativação de células de tratamento com inibição de checkpoint metabólico concomitante, ou CAMCI.

A aplicação parenteral de CAMCI em camundongos direcionou com sucesso as células T CD4 positivas para flagelina da microbiota, levando à morte significativa de células T CD4-específicas para antígenos, desenvolvimento prejudicado e reativação prejudicada de respostas de memória CD4-positivas, e indução substancial de uma resposta de células Treg positivas para CD4. Ele evitou a colite no modelo de camundongo e teve efeitos inibitórios semelhantes nas células T CD4 positivas para a microbiota-flagelina isoladas de pacientes com doença de Crohn.

Para um potencial futuro tratamento de pacientes com doença de Crohn, é improvável que alvejar uma única flagelina tenha muito efeito, Elson diz. "Em vez de, antecipamos o uso futuro de um peptídeo sintético multiepítopo contendo múltiplos epítopos de flagelina de células T CD4-positivas para direcionar muitas células Tm CD4-positivas reativas à microbiota-flagelina, "Disse Elson." Dependendo da resposta sorológica ou das células T CD4-positivas a certos antígenos da microbiota, esta abordagem CAMCI pode ser adaptada para indivíduos com diferentes combinações de epítopos como uma imunoterapia personalizada. "

Elson diz que vê esta abordagem CAMCI como uma pulsoterapia intermitente para manter a remissão em pacientes com doença de Crohn.

E com epítopos de autoantígenos melhor estudados no futuro, esta abordagem pode ser expandida para tratar outras doenças inflamatórias ou autoimunes, como diabetes tipo 1 ou esclerose múltipla. "

Charles O. Elson, M.D., Pesquisador UAB

Em países desenvolvidos, três de cada 1, 000 pessoas têm doença inflamatória intestinal. Suas principais formas, Doença de Crohn e colite ulcerosa, têm morbidade substancial e grandes custos de cuidados médicos, e nenhuma terapia atual altera a história natural dessas doenças.

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