Studien visade att inhibering av fosforylering av ett viktigt strukturprotein uttryckt på koronavirus försämrade SARS-CoV-2-infektion i humana lungepitelceller.
Teamet använde hämmare av värdcellproteinet glykogensyntas kinas 3 (GSK-3) för att blockera fosforylering av SARS-CoV-2 nukleokapsidproteinet som är avgörande för replikation av coronavirus.
Forskarna visade också att litiumet GSK-3-hämmare var associerat med en signifikant minskad risk för COVID-19
”Inriktning på GSK-3 kan därför ge en antiviral behandling för COVID-19 och för coronavirusinfektioner som kan uppstå i framtiden, ”Säger Peter Klein från University of Pennsylvania och kollegor.
En förtryckt version av forskningsartikeln finns på medRxiv * server, medan artikeln genomgår peer review.
Studie:Inriktning på Coronavirus-nukleokapsidproteinet genom GSK-3-hämning . Bildkredit:Droneandy / Shutterstock Klein och kollegor varnar för att med tanke på de stora coronavirusutbrotten som har inträffat under de senaste två decennierna, det är troligt att ytterligare utbrott kommer att inträffa i framtiden.
”Förutom utvecklingen av effektiva vacciner, antivirala strategier som är inriktade på bevarade mekanismer vid replikering och överföring av coronavirus kan behövas för COVID-19 och potentiella framtida coronavirusutbrott, " de säger.
Nukleokapsid (N) -proteinet är viktigt för replikation av coronavirus, transkription och montering.
Dock, N-protein uttryckt av SARS-CoV-1-viruset (som orsakade SARS-utbrottet 2002-2004) kräver fosforylering av värdcellen GSK-3 vid arginin-serin (RS) -domänen.
Vidare, GSK-3-hämmaren litium, som redan är en vanlig terapi för bipolär sjukdom, försämrar replikeringen av olika coronavirus, inklusive SARS-CoV-1, grisepidemisk diarrévirus, och överförbart gastroenteritvirus.
”Att störa det bevarade beroendet av N-proteinet av värdproteinet GSK-3 kan vara en livskraftig metod för att behandla COVID-19 och potentiella framtida coronavirusutbrott, ”Skriver Klein och teamet.
Studier har redan visat att trots att N-proteinet i SARS-CoV-1 bara delar 20–30% sekvensidentitet med N-proteinerna från många andra coronavirus, alla virus har en RS-domän som ligger mellan N-terminal och C-terminal bevarade domäner.
RS-domänen för SARS-CoV-1 N-proteinet inkluderar upprepade motiv (SXXXS) som ofta är associerade med GSK-3-fosforylering.
Vidare, en studie fann nyligen att SARS-CoV-2 N-protein är mycket fosforylerat inom RS-domänen. Dock, inga studier hittills har testat om GSK-3-fosforylerar SARS-CoV-2 N-protein eller om litium utövar någon antiviral effekt mot SARS-CoV-2.
Nu, Klein och kollegor har visat att RS-domänen för SARS-CoV-2 N-proteinet är 90% liknande det för SARS-CoV-1 N-proteinet och att de vardera innehåller två uppsättningar av tre SXXXS-motiv.
Även om N -proteinsekvenserna för andra coronavirus skiljer sig åt, laget visade också att de fortfarande behåller SXXXS -motiv.
"När vi hittar GSK-3-konsensusplatser i N-proteinerna från olika koronavirus, GSK-3-hämmare kan också vara effektiv antiviral behandling vid andra coronavirusinfektioner, inklusive de som kan uppstå i framtiden, Säger forskarna.
Nästa, Klein och kollegor testade effekterna av olika GSK-3-hämmare på SARS-CoV-2 N-protein uttryckt i humana embryonala njure 293T-celler.
De fann att litiumklorid och flera andra småmolekylära GSK-3-hämmare, inklusive CHIR99021, AR-A014418, och Enzastaurin, alla inhiberade N -fosforylering, stöder starkt att GSK-3 är avgörande för N-proteinfosforylering.
Vidare, laget fann att GSK-3-hämmaren CHIR99021 också försämrade replikationen av SARS-CoV-2 i den mänskliga lungepitel-härledda cellinjen Calu-3 .
ddd
GSK-3-hämmare blockerar replikation i SARS-CoV2-infekterade celler:A. Dos-responsanalys av Calu-3-celler behandlade med GSK-3-hämmare CHIR99021 eller Enzastaurin (UPenn). Celler behandlades med läkemedlet vid de angivna koncentrationerna och inokulerades sedan med SARS-CoV-2. Celler fixerades till 48 hpi och totalt cellantal (grönt) och procent virusinfektion (blått) som detekterades genom immunfluorescens för dsRNA bedömdes. B. Calu-3-celler behandlades med vehikel eller de angivna koncentrationerna av CHIR99021, oskyldig med SARS-CoV-2, fast vid 48 hpi, och Spike -protein detekterades genom immunfluorescens (UCLA). Enzastaurin hade ingen effekt på virusinfektion i Calu-3-celler. Eftersom litium redan används i stor utsträckning för att behandla bipolär sjukdom, forskarna undersökte om patienter som tar litium löper en lägre risk att utveckla COVID-19, jämfört med den allmänna befolkningen.
De genomförde en retrospektiv analys av data från tre stora hälsosystem i USA.
Forskarna inkluderade data för 121, 589 individer från University of Pennsylvania Health System (UPHS), 115, 073 från Mount Sinai Medical Center (MSMC), och 102, 420 från University of Iowa Hospital and Clinics (UIHC). Alla patienter hade testats för SARS-CoV-2 genom polymeraskedjereaktion (PCR) från och med februari 2021.
Bland dessa individer, 8, 856 (7,2%) patienter från UPHS, 10, 597 (9,2%) patienter från MSMC, och 16, 170 (15,8%) patienter från UIHC bekräftades SARS-CoV-2 positiva.
I alla tre hälsosystemen, 7% av patienterna som tog litium utvecklade COVID-19, jämfört med 15% bland den allmänna befolkningen.
Vidare, en metaanalys av data med hjälp av en slumpmässig effektmodell visade att patienter som tog litium hade 49% mindre risk att utveckla COVID-19 än patienter som inte tog litium.
Teamet föreslår att hämning av N-proteinfosforylering ligger till grund för den antivirala aktiviteten hos litium och andra GSK-3-hämmare mot SARS-CoV-2.
”Att utveckla GSK-3-hämmare som säkert och effektivt hämmar N-fosforylering är ett lovande potentiellt tillvägagångssätt för att kontrollera SARS-CoV-2 och andra coronavirusinfektioner som kan uppstå i framtiden, ”Säger Klein och kollegor.
Forskarna påpekar också att tillvägagångssättet är baserat på en tydlig mekanism och använder kliniskt testade, väl tolererade läkemedel som snabbt kan återanvändas för COVID-19.
medRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är fackgranskade och, därför, ska inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.
Inledande fynd från Human Microbiome Project utlöste "hundratals efterföljande studier"
Kronisk hosta kan lindras med nytt läkemedel
Hushållens desinfektionsmedel kan bidra till fetma hos barn
Den Pepto kommer förmodligen inte att hjälpa ditt sår
Gasdetekterande elektroniskt piller för diagnos av gastrointestinala besvär
Mikrober på tungan kan användas för att diagnostisera bukspottskörtelcancer
Den Pepto kommer förmodligen inte att hjälpa ditt sår
Ett magsår är ett sår eller skador som utvecklas i matstrupen i matstrupen, mage, eller tolvfingertarmen. Inte så länge sedan, man antog att sår orsakades av att en person var stressad eller helt enke
Typ av övre luftvägsbakterier kan påverka astmasvårigheter
En ny studie ökar möjligheten att modulera astmasymtom via bakterierna som vanligtvis lever i övre luftvägarna. Arbetet, som publicerades den 16 december, 2019, i tidningen Naturkommunikation , visa
Matrespons styrs av tarmmikrobiomet,
hittar en ny studie En studie som publicerades i veckan avslöjar att interaktionen mellan bakterier i vår tarm (tarmmikrobiomet) och maten vi äter skiljer sig markant mellan individer. Den mycket pers