Tutkimus osoitti, että koronaviruksilla ekspressoidun keskeisen rakenneproteiinin fosforylaation estäminen heikensi SARS-CoV-2-infektiota ihmisen keuhkojen epiteelisoluissa.
Ryhmä käytti isäntäsoluproteiinin glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK-3) estäjiä estämään koronaviruksen replikaatioon välttämättömän SARS-CoV-2-nukleokapsidiproteiinin fosforylaation.
Tutkijat osoittivat myös, että litiumin GSK-3-estäjä liittyy merkittävästi pienempään COVID-19-riskiin
”Kohdistaminen GSK-3:een voi siksi tarjota viruslääkehoitoa COVID-19:lle ja koronavirustartunnoille, joita voi ilmetä tulevaisuudessa, ”Sanoo Peter Klein Pennsylvanian yliopistosta ja kollegat.
Esipainettu versio tutkimuspaperista on saatavilla osoitteessa medRxiv * palvelin, kun artikkeli on vertaisarvioitu.
Tutkimus:Koronaviruksen nukleokapsidiproteiinin kohdentaminen GSK-3-estämisen kautta . Kuva:Droneandy / Shutterstock Klein ja kollegat varoittavat, että kun otetaan huomioon viimeisten kahden vuosikymmenen aikana tapahtuneet suuret koronavirusepidemiat, on todennäköistä, että uusia tautitapauksia esiintyy tulevaisuudessa.
”Tehokkaiden rokotteiden kehittämisen lisäksi COVID-19-tautiin ja mahdollisiin tuleviin koronavirusepidemioihin saatetaan tarvita virustorjuntastrategioita, jotka kohdistuvat konservoituneisiin mekanismeihin koronaviruksen replikaatiossa ja tartunnassa, " he sanovat.
Nukleokapsidi (N) -proteiini on välttämätön koronaviruksen replikaatiolle, transkriptio ja kokoonpano.
Kuitenkin, SARS-CoV-1-viruksen (joka aiheutti 2002–2004 SARS-taudinpurkauksen) ilmentämä N-proteiini vaatii fosforylaation isäntäsolulla GSK-3 arginiini-seriini (RS) -alueella.
Lisäksi, litiumin GSK-3-estäjä, joka on jo yleinen kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoito, heikentää erilaisten koronavirusten lisääntymistä, mukaan lukien SARS-CoV-1, sian epidemian ripulivirus, ja tarttuva gastroenteriittivirus.
"N-proteiinin säilyneen riippuvuuden häiritseminen isäntäproteiini GSK-3:sta voi olla toteuttamiskelpoinen tapa hoitaa COVID-19 ja mahdolliset tulevat koronavirusepidemiat, ”Kirjoittaa Klein ja hänen tiiminsä.
Tutkimukset ovat jo osoittaneet, että vaikka SARS-CoV-1:n N-proteiini jakaa vain 20–30% sekvenssin identiteetin monien muiden koronavirusten N-proteiinien kanssa, kaikilla viruksilla on RS-domeeni, joka sijaitsee N-terminaalisen ja C-terminaalisen konservoituneen verkkotunnuksen välissä.
SARS-CoV-1 N -proteiinin RS-domeeni sisältää toistuvia motiiveja (SXXXS), jotka liittyvät usein GSK-3-fosforylaatioon.
Lisäksi, eräässä tutkimuksessa havaittiin äskettäin, että SARS-CoV-2 N -proteiini fosforyloituu voimakkaasti RS-alueella. Kuitenkin, tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa ei ole testattu, fosforyloiko GSK-3 SARS-CoV-2 N -proteiinia vai onko litiumilla viruslääkkeitä SARS-CoV-2:ta vastaan.
Nyt, Klein ja hänen kollegansa ovat osoittaneet, että SARS-CoV-2 N -proteiinin RS-domeeni on 90% samanlainen kuin SARS-CoV-1 N -proteiinin ja että ne kumpikin sisältävät kaksi sarjaa kolmesta SXXXS-motiivista.
Vaikka muiden koronavirusten N -proteiinisekvenssit eroavat toisistaan, tiimi osoitti myös, että he säilyttävät edelleen SXXXS -motiiveja.
"Kun löydämme GSK-3-konsensuspaikkoja eri koronavirusten N-proteiineista, GSK-3:n estäjät voivat olla tehokas viruslääke myös muissa koronavirusinfektioissa, mukaan lukien ne, joita voi syntyä tulevaisuudessa, ”, Tutkijat sanovat.
Seuraava, Klein ja hänen kollegansa testasivat eri GSK-3-estäjien vaikutuksia SARS-CoV-2 N -proteiiniin, joka ilmeni ihmisen alkion munuaisten 293T-soluissa.
He havaitsivat, että litiumkloridi ja monet muut pienimolekyyliset GSK-3-estäjät, mukaan lukien CHIR99021, AR-A014418, ja Enzastaurin, kaikki inhiboivat N -fosforylaatiota, tukee voimakkaasti sitä, että GSK-3 on välttämätön N-proteiinin fosforylaatioon.
Lisäksi, ryhmä havaitsi, että GSK-3-estäjä CHIR99021 heikensi myös SARS-CoV-2:n replikaatiota ihmisen keuhkoepiteelistä johdetussa solulinjassa Calu-3 .
DDD
GSK-3-estäjä estää replikaation SARS-CoV2-tartunnan saaneissa soluissa:A. GSK-3-estäjillä CHIR99021 tai Enzastaurin (UPenn) käsiteltyjen Calu-3-solujen annos-vaste-analyysi. Soluja käsiteltiin lääkkeellä ilmoitetuilla pitoisuuksilla ja siirrostettiin sitten SARS-CoV-2:lla. Solut vahvistettiin 48 hpi:een ja solujen kokonaismäärä (vihreä) ja virusinfektion prosenttiosuus (sininen) määritettiin immunofluoresenssilla dsRNA:lle. B. Calu-3-soluja käsiteltiin vehikkelillä tai ilmoitetuilla CHIR99021-pitoisuuksilla, viruksetön SARS-CoV-2:lla, kiinteä 48 hpi, ja piikkiproteiini havaittiin immunofluoresenssilla (UCLA). Entsastauriinilla ei ollut vaikutusta virusinfektioon Calu-3-soluissa. Koska litiumia käytetään jo laajalti kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon, tutkijat tutkivat, onko litiumia käyttävillä potilailla pienempi riski saada COVID-19, verrattuna väestöön.
He tekivät retrospektiivisen analyysin Yhdysvaltojen kolmen suuren terveydenhuoltojärjestelmän tiedoista.
Tutkijat sisälsivät tietoja 121, 589 henkilöä Pennsylvanian yliopiston terveysjärjestelmästä (UPHS), 115, 073 Mount Sinai Medical Centeristä (MSMC), ja 102, 420 Iowan yliopiston sairaaloista ja klinikoista (UIHC). Kaikki potilaat oli testattu SARS-CoV-2:n suhteen polymeraasiketjureaktiolla (PCR) helmikuusta 2021 alkaen.
Näiden henkilöiden joukossa 8, 856 (7,2%) potilasta UPHS:stä, 10, 597 (9,2%) MSMC -potilasta, ja 16, 170 (15,8%) UIHC-potilaasta vahvistettiin SARS-CoV-2-positiiviseksi.
Kaikissa kolmessa terveydenhuoltojärjestelmässä 7%:lla litiumia käyttäneistä potilaista kehittyi COVID-19, verrattuna 15 prosenttiin väestöstä.
Lisäksi, tietojen meta-analyysi satunnaisvaikutusten mallia käyttäen osoitti, että litiumia käyttävillä potilailla oli 49% pienempi todennäköisyys kehittää COVID-19 kuin potilailla, jotka eivät käyttäneet litiumia.
Ryhmä ehdottaa, että N-proteiinin fosforylaation estäminen on litiumin ja muiden GSK-3-estäjien SARS-CoV-2:ta vastaan antiviraalisen aktiivisuuden taustalla.
"GSK-3-estäjien kehittäminen, jotka estävät turvallisesti ja tehokkaasti N-fosforylaatiota, on lupaava mahdollinen lähestymistapa SARS-CoV-2:n ja muiden koronavirusinfektioiden hallintaan, joita voi syntyä tulevaisuudessa, ”, Sanoo Klein ja kollegat.
Tutkijat huomauttavat myös, että lähestymistapa perustuu selkeään mekanismiin ja hyödyntää kliinisesti testattuja, hyvin siedettyjä lääkkeitä, jotka voitaisiin nopeasti käyttää COVID-19-tautiin.
medRxiv julkaisee tieteellisiä alustavia raportteja, joita ei ole vertaisarvioitu, ja siksi, ei pidä pitää ratkaisevana, ohjaa kliinistä käytäntöä/terveyteen liittyvää käyttäytymistä, tai käsitellään vakiintuneina tietoina.
DNA:n metakoodaus voisi parantaa ihmisten ruokavalion analysointia
Crohnin tauti
Tiopuriinit voivat auttaa estämään viruksen replikaation ihmisen koronaviruksissa
Jos olet yli 50,
Probiootit voivat auttaa hillitsemään aliravitsemusta seuraavien kahden vuosikymmenen aikana,
Uusi tutkimus osoittaa parantuneen eloonjäämisen potilailla, joilla on pitkälle edennyt kolorektaalinen BRAF-mutanttisyöpä
Vähä fermentoitujen hiilihydraattien ruokavalio parantaa IBD -potilaiden elämänlaatua
Kings College Londonin tutkijoiden uusi tutkimus on osoittanut, että vähäfermentoitujen hiilihydraattien ruokavalio paransi suolen oireita ja terveyteen liittyvää elämänlaatua potilailla, joilla on tu
Vahva mikrobiomi varhaislapsuudessa, mikä vähentää hengitystieinfektioiden määrää
Ihmiskehon eri osissa, mukaan lukien nenä, on mikroskooppisten bakteerien pesäkkeitä, suu, suolet, ja keuhkot. Yhdessä, nämä bakteerit tunnetaan kehon mikrobina. Tutkimukset ovat paljastaneet, että
Vuotava suolisto ja avaruuslento - mekanismi paljastui
Uusi tutkimus simuloidun mikrogravitaation vaikutuksista, tila, jonka astronautit kohtaavat avaruudessa, häiritsee suoliston epiteelisuojaa, ja vaikutus säilyy, vaikka astronautti palaa normaaliin ymp