A tanulmány kimutatta, hogy a koronavírusokon expresszált kulcsfontosságú szerkezeti fehérje foszforilációjának gátlása károsítja a SARS-CoV-2 fertőzést az emberi tüdőhámsejtekben.
A csapat a gazdasejt fehérje glikogén szintáz kináz 3 (GSK-3) gátlóit használta a koronavírus replikációhoz nélkülözhetetlen SARS-CoV-2 nukleokapszid fehérje foszforilációjának gátlására.
A kutatók azt is kimutatták, hogy a GSK-3 gátló lítium jelentősen csökkentette a COVID-19 kockázatát
„A GSK-3 célzása ezért vírusellenes terápiát nyújthat a COVID-19 és a jövőben felmerülő koronavírus-fertőzések kezelésére, ” - mondja Peter Klein a Pennsylvaniai Egyetemről és munkatársai.
A kutatási cikk nyomtatott verziója elérhető a medRxiv * szerver, míg a cikk szakértői értékelésen megy keresztül.
Tanulmány:A koronavírus-nukleokapszid fehérje megcélzása GSK-3 gátláson keresztül . Képhitel:Droneandy / Shutterstock Klein és munkatársai arra figyelmeztetnek, hogy tekintettel az elmúlt két évtizedben bekövetkezett súlyos koronavírus -járványokra, valószínű, hogy a jövőben további kitörések következnek be.
„A hatékony oltások kifejlesztése mellett vírusellenes stratégiákra lehet szükség, amelyek a koronavírus-replikáció és -átvitel megőrzött mechanizmusait célozzák meg, szükség lehet a COVID-19 és a lehetséges jövőbeni koronavírus-járványok kialakulására, " azt mondják.
A nukleokapszid (N) fehérje elengedhetetlen a koronavírus replikációjához, átírás és összeszerelés.
Azonban, A SARS-CoV-1 vírus által expresszált N-fehérje (amely a 2002–2004-es SARS-járványt okozta) foszforilációt igényel a GSK-3 gazdasejt által az arginin-szerin (RS) doménben.
Továbbá, a GSK-3 gátló lítium, amely már a bipoláris zavar gyakori terápiája, rontja a különböző koronavírusok replikációját, beleértve a SARS-CoV-1-et, sertés járvány hasmenés vírus, és fertőző gasztroenteritis vírus.
„Az N fehérje konzervált függőségének megzavarása a GSK-3 gazdaproteintől életképes megközelítés lehet a COVID-19 és a lehetséges koronavírus-járványok kezelésére, ” - írja Klein és a csapat.
Tanulmányok már kimutatták, hogy annak ellenére, hogy a SARS-CoV-1 N fehérje csak 20-30% -os szekvenciaazonosságot mutat sok más koronavírus N fehérjével, minden vírusnak van egy RS doménje, amely az N-terminális és a C-terminális konzervált tartomány között helyezkedik el.
A SARS-CoV-1 N fehérje RS doménje ismételt motívumokat (SXXXS) tartalmaz, amelyek gyakran kapcsolódnak a GSK-3 foszforilációhoz.
Továbbá, egy tanulmány nemrégiben azt találta, hogy a SARS-CoV-2 N fehérje erősen foszforilezett az RS doménen belül. Azonban, Eddig egyetlen vizsgálat sem vizsgálta, hogy a GSK-3 foszforilálja-e a SARS-CoV-2 N fehérjét, vagy hogy a lítium kifejti-e a vírusellenes hatást a SARS-CoV-2 ellen.
Most, Klein és munkatársai kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 N fehérje RS doménje 90% -ban hasonlít a SARS-CoV-1 N fehérjéhez, és mindegyik két, három SXXXS motívumot tartalmazó készletet tartalmaz.
Bár más koronavírusok N fehérje szekvenciája eltér egymástól, a csapat azt is megmutatta, hogy továbbra is megőrzik az SXXXS motívumokat.
„Ahogy megtaláljuk a GSK-3 konszenzushelyeket a különböző koronavírusok N fehérjéiben, A GSK-3 inhibitorok hatékony vírusellenes terápiák lehetnek más koronavírus-fertőzések esetén is, beleértve azokat is, amelyek a jövőben felmerülhetnek, ” - mondják a kutatók.
Következő, Klein és munkatársai tesztelték a különböző GSK-3 inhibitorok hatását az emberi embrionális vese 293T sejtekben expresszált SARS-CoV-2 N fehérjére.
Azt találták, hogy a lítium-klorid és számos más kis molekulájú GSK-3 inhibitor, beleértve a CHIR99021 -et, AR-A014418, és Enzastaurin, minden gátolta az N -foszforilációt, határozottan alátámasztja, hogy a GSK-3 elengedhetetlen az N-fehérje foszforilációjához.
Továbbá, a csapat megállapította, hogy a CHIR99021 GSK-3 inhibitor is rontotta a SARS-CoV-2 replikációját az emberi tüdőhámból származó Calu-3 sejtvonalban .
ddd
A GSK-3 inhibitor gátolja a replikációt a SARS-CoV2 fertőzött sejtekben:A. A CHIR99021 vagy Enzastaurin (UPenn) GSK-3 inhibitorokkal kezelt Calu-3 sejtek dózis-válasz elemzése. A sejteket a gyógyszerrel a jelzett koncentrációkban kezeltük, majd SARS-CoV-2-vel oltottuk be. A sejteket 48 hpi -re rögzítettük, és a teljes sejtszámot (zöld) és a vírusfertőzés százalékát (kék) immunfluoreszcenciával detektáltuk a dsRNS -re. B. A Calu-3 sejteket vivőanyaggal vagy a CHIR99021 jelzett koncentrációival kezeltük, ártatlan SARS-CoV-2-vel, 48 lóerőre rögzítve, és a tüskefehérjét immunfluoreszcenciával (UCLA) detektáltuk. Az enzastaurin nem volt hatással a vírusfertőzésre a Calu-3 sejtekben. Mivel a lítiumot már széles körben használják a bipoláris zavar kezelésére, a kutatók azt vizsgálták, hogy a lítiumot szedő betegeknél kisebb-e a COVID-19 kialakulásának kockázata, az általános népességhez képest.
Retrospektív elemzést végeztek az Egyesült Államok három fő egészségügyi rendszeréből származó adatokból.
A kutatók 121 adatot tartalmaztak, 589 személy a Pennsylvaniai Egyetem Egészségügyi Rendszeréből (UPHS), 115, 073 a Mount Sinai Medical Center (MSMC), és 102, 420 az Iowai Egyetem Kórházai és Klinikái (UIHC). 2021 februárjától minden beteget megvizsgáltak SARS-CoV-2-re polimeráz láncreakcióval (PCR).
Ezen személyek között, 8, 856 (7,2%) beteg UPHS -ből, 10, 597 (9,2%) MSMC -s beteg, és 16, Az UIHC-ből származó 170 (15,8%) beteg SARS-CoV-2 pozitívnak bizonyult.
Mindhárom egészségügyi rendszerben, A lítiumot szedő betegek 7% -ánál alakult ki COVID-19, szemben az általános népesség 15% -ával.
Továbbá, az adatok metaanalízise véletlen hatású modell segítségével kimutatta, hogy a lítiumot szedő betegeknél 49% -kal kisebb volt a valószínűsége a COVID-19 kialakulásának, mint azoknak, akik nem szedtek lítiumot.
A csapat azt javasolja, hogy az N-fehérje foszforiláció gátlása alapozza meg a lítium és más GSK-3 inhibitorok SARS-CoV-2 elleni vírusellenes aktivitását.
„Az N-foszforilációt biztonságosan és hatékonyan gátló GSK-3 inhibitorok kifejlesztése ígéretes potenciális megközelítés a SARS-CoV-2 és más koronavírus-fertőzések elleni küzdelemben, ” - mondja Klein és munkatársai.
A kutatók arra is rámutatnak, hogy a megközelítés világos mechanizmuson alapul, és klinikailag tesztelt, jól tolerálható gyógyszerek, amelyek gyorsan újra felhasználhatók a COVID-19-re.
medRxiv előzetes tudományos jelentéseket tesz közzé, amelyeket nem vizsgálnak felül, és ezért, nem tekinthető döntőnek, irányítja a klinikai gyakorlatot/az egészséggel kapcsolatos viselkedést, vagy megállapított információként kezelik.
COVID-19:Hogyan néz ki a betegség
A genetikailag csípő bélbaktériumok csökkentik a vastagbélrák kockázatát az egerek tanulmányaiban
Biztonságos nyers eledellel etetni háziállatokat,
A bélbaktériumok egy típusa növelheti a bélrák kockázatát
A koraszülöttek növekedési problémái a bélbaktériumok megváltozásával járnak
A májfunkció fontos lehet az Alzheimer -kór kockázatában
A migráció befolyásolja a bél mikrobiotáját, ami viszont hatással van az egészségkutatókra
Az emberi bél billió hasznos és barátságos baktériumot tartalmaz, amelyek alkotják a mikrobiomot. Ezek a mikrobák nagymértékben befolyásolják az emberi állapotokat, beleértve az általános egészséget é
A bélfokozó ételek világszerte véget vethetnek a gyermekkori alultápláltságnak
A kutatók új típusú élelmiszereket fejlesztettek ki, amelyek javítják a bélbaktériumokat az alultáplált gyermekeknél, és jobban képesek elindítani a növekedést, mint a szokásos élelmezési terápia.
Mit mondhatnak nekünk az ősi széklet az emberi bél mikrobióma fejlődéséről?
Az ősi mikrobiota információk létfontosságú forrást jelentenek a baktériumok evolúciójának tanulmányozásához és a krónikus betegségek biológiai terjedésének feltárásához a történelem során. Egy nemz