Študija je pokazala, da je zaviranje fosforilacije ključnega strukturnega proteina, izraženega na koronavirusih, oslabilo okužbo s SARS-CoV-2 v človeških epitelijskih celicah pljuč.
Ekipa je uporabila zaviralce proteina glikogen sintaze kinaze 3 gostiteljske celice (GSK-3), da bi blokirala fosforilacijo proteina SARS-CoV-2 nukleokapsida, ki je bistven za razmnoževanje koronavirusa.
Raziskovalci so tudi pokazali, da je litijev inhibitor GSK-3 povezan z znatno zmanjšanim tveganjem za COVID-19
"Ciljanje na GSK-3 lahko zato zagotovi protivirusno zdravljenje za COVID-19 in za okužbe s koronavirusom, ki se lahko pojavijo v prihodnosti, «Pravi Peter Klein z univerze v Pennsylvaniji in sodelavci.
Prednatisnjena različica raziskovalnega prispevka je na voljo na spletnem mestu medRxiv * strežnik, medtem ko je članek podvržen strokovnemu pregledu.
Študija:Ciljanje na koronavirusni nukleokapsidni protein z zaviranjem GSK-3 . Zasluge za sliko:Droneandy / Shutterstock Klein in sodelavci opozarjajo, da glede na velike izbruhe koronavirusa, ki so se zgodili v zadnjih dveh desetletjih, verjetno se bodo v prihodnosti pojavili dodatni izbruhi.
"Poleg razvoja učinkovitih cepiv, protivirusne strategije, ki ciljajo na ohranjene mehanizme pri razmnoževanju in prenosu koronavirusa, bodo morda potrebne za COVID-19 in potencialne prihodnje izbruhe koronavirusa, " pravijo.
Protein nukleokapsid (N) je bistven za razmnoževanje koronavirusa, prepisovanje in sestavljanje.
Vendar pa N protein, ki ga izraža virus SARS-CoV-1 (ki je povzročil izbruh SARS 2002-2004), zahteva fosforilacijo s strani gostiteljske celice GSK-3 na domeni arginin-serin (RS).
Poleg tega litijev inhibitor GSK-3, ki je že običajna terapija za bipolarno motnjo, poslabša razmnoževanje različnih koronavirusov, vključno s SARS-CoV-1, virus epidemije prašičje driske, in virus prenosljivega gastroenteritisa.
"Vmešavanje v ohranjeno odvisnost proteina N od gostiteljskega proteina GSK-3 je lahko učinkovit pristop za zdravljenje COVID-19 in potencialnih prihodnjih izbruhov koronavirusa, ”Piše Klein in ekipa.
Študije so že pokazale, da kljub beljakovini N virusa SARS-CoV-1, ki si deli le 20–30% istovetnost zaporedja z beljakovinami N mnogih drugih koronavirusov, vsi virusi imajo domeno RS, ki leži med N-terminalnimi in C-terminalnimi ohranjenimi domenami.
Domena RS proteina SARS-CoV-1 N vključuje ponavljajoče se motive (SXXXS), ki so pogosto povezani s fosforilacijo GSK-3.
Poleg tega ena študija je nedavno pokazala, da je protein SARS-CoV-2 N močno fosforiliran v domeni RS. Vendar pa doslej nobena študija ni preverila, ali GSK-3 fosforilira protein SARS-CoV-2 N ali litij deluje proti virusu SARS-CoV-2.
Zdaj, Klein in sodelavci so pokazali, da je domena RS proteina SARS-CoV-2 N 90% podobna domeni proteina SARS-CoV-1 N in da vsaka vsebuje dva niza treh motivov SXXXS.
Čeprav se zaporedja proteinov N drugih koronavirusov razlikujejo, ekipa je pokazala tudi, da še vedno ohranjajo motive SXXXS.
"Ko najdemo soglasna mesta GSK-3 v N proteinih različnih koronavirusov, Zaviralci GSK-3 so lahko tudi učinkovito protivirusno zdravljenje pri drugih okužbah s koronavirusom, vključno s tistimi, ki se lahko pojavijo v prihodnosti, «Pravijo raziskovalci.
Naslednji, Klein in sodelavci so testirali učinke različnih zaviralcev GSK-3 na protein SARS-CoV-2 N, izražen v celicah 293T zarodka pri človeških zarodkih.
Ugotovili so, da litijev klorid in več drugih majhnih molekul zaviralcev GSK-3, vključno s CHIR99021, AR-A014418, in Enzastaurin, vsa zavirana fosforilacija N, odločno podpira, da je GSK-3 bistven za fosforilacijo N proteinov.
Poleg tega ekipa je ugotovila, da je zaviralec GSK-3 CHIR99021 prav tako motil replikacijo SARS-CoV-2 v celični liniji Calu-3, pridobljeni iz človeškega pljučnega epitelija .
ddd
Zaviralec GSK-3 blokira replikacijo v celicah, okuženih s SARS-CoV2:A. Analiza odziva na odmerek celic Calu-3, zdravljenih z zaviralci GSK-3 CHIR99021 ali Enzastaurinom (UPenn). Celice so bile zdravljene z zdravilom v navedenih koncentracijah in nato cepljene s SARS-CoV-2. Celice smo fiksirali na 48 hpi in ocenili skupno število celic (zeleno) in odstotek virusne okužbe (modro), odkrito z imunofluorescenco za dsRNA. B. Celice Calu-3 so bile obdelane z nosilcem ali z navedenimi koncentracijami CHIR99021, brez okužbe s SARS-CoV-2, določeno pri 48 hpi, in Spike protein smo odkrili z imunofluorescenco (UCLA). Enzastaurin ni vplival na virusno okužbo v celicah Calu-3. Ker se litij že pogosto uporablja za zdravljenje bipolarne motnje, raziskovalci so raziskali, ali imajo bolniki, ki jemljejo litij, manjše tveganje za razvoj COVID-19, v primerjavi s splošno populacijo.
Opravili so retrospektivno analizo podatkov treh glavnih zdravstvenih sistemov v ZDA.
Raziskovalci so vključili podatke za 121, 589 posameznikov iz zdravstvenega sistema Univerze v Pensilvaniji (UPHS), 115, 073 iz medicinskega centra Mount Sinai (MSMC), in 102, 420 iz bolnišnic in klinik Univerze v Iowi (UIHC). Vsi bolniki so bili februarja 2021 testirani na SARS-CoV-2 s polimerazno verižno reakcijo (PCR).
Med temi posamezniki, 8, 856 (7,2%) bolnikov z UPHS, 10, 597 (9,2%) bolnikov z MSMC, in 16, 170 (15,8%) bolnikov z UIHC je bilo potrjeno, da je SARS-CoV-2 pozitiven.
V vseh treh zdravstvenih sistemih, 7% bolnikov, ki so jemali litij, je razvilo COVID-19, v primerjavi s 15% med splošno populacijo.
Poleg tega metaanaliza podatkov z uporabo modela naključnih učinkov je pokazala, da je bilo pri bolnikih, ki so jemali litij, 49% manj verjetno, da bi razvili COVID-19, kot pri bolnikih, ki niso jemali litija.
Ekipa predlaga, da je inhibicija fosforilacije proteinov N v osnovi protivirusne aktivnosti litija in drugih zaviralcev GSK-3 proti SARS-CoV-2.
"Razvoj zaviralcev GSK-3, ki varno in učinkovito zavirajo fosforilacijo N, je obetaven potencialni pristop k obvladovanju SARS-CoV-2 in drugih okužb s koronavirusom, ki se lahko pojavijo v prihodnosti, «Pravi Klein s sodelavci.
Raziskovalci tudi poudarjajo, da pristop temelji na jasnem mehanizmu in uporablja klinično preizkušeno, dobro prenašana zdravila, ki bi jih lahko hitro zamenjali za COVID-19.
medRxiv objavlja predhodna znanstvena poročila, ki niso recenzirana in, zato, ne velja za dokončno, vodi klinično prakso/vedenje, povezano z zdravjem, ali se obravnavajo kot uveljavljeni podatki.
Nova strategija bi lahko okrepila komunikacijo med črevesjem in možgani
Hitra hrana je lahko glavni krivec za najstniško depresijo
Znanstveniki rešujejo skrivnostni primer sindroma avtomobilske pivovarne
Probiotiki lahko v naslednjih dveh desetletjih pomagajo zajeziti podhranjenost,
Ali je verjetnost, da bodo ženske dolgo časa razvile COVID?
Neil Bell imenovan za glavnega razvojnega direktorja Avacta Life Sciences
Znanstveniki razvijajo pristop cepljenja proti vnetju črevesja
Vnetna črevesna bolezen (KVČB) je krovni izraz, ki opisuje številne motnje, ki vključujejo kronično vnetje prebavnega trakta, vključno z ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo. Ti pogoji so vezani
Črevesni mikrobiom je resničnost tudi v življenju ploda
Študija, objavljena v Journal of Clinical Investigation kaže, da pri miših in ljudeh črevesje ploda ima svoj mikrobiom, ki verjetno izvira neposredno iz materinega organizma. Imenovanje tega konca
Črevesni mikrobiom in KVČB - povezava morda v prehrani pravi študija
Nova študija je pokazala prepričljive dokaze, da je vnetna črevesna bolezen ali KVČB tesno povezana s črevesnim mikrobnim okoljem, ki ga je mogoče spremeniti s prehrano na recept. Mikrobiom v človeške