Studija je pokazala da inhibiranje fosforilacije ključnog strukturnog proteina izraženog na koronavirusima narušava infekciju SARS-CoV-2 u epitelnim stanicama ljudskog pluća.
Tim je upotrijebio inhibitore proteina glikogen sintaze kinaze 3 stanice domaćina (GSK-3) kako bi blokirao fosforilaciju proteina nukleokapsida SARS-CoV-2 koji je neophodan za replikaciju koronavirusa.
Istraživači su također pokazali da je litij inhibitor GSK-3 povezan sa značajno smanjenim rizikom od COVID-19
„Ciljanje GSK-3 stoga može pružiti antivirusnu terapiju za COVID-19 i za koronavirusne infekcije koje se mogu pojaviti u budućnosti, ”Kaže Peter Klein sa Sveučilišta Pennsylvania i kolege.
Prethodno tiskana verzija istraživačkog rada dostupna je na web stranici medRxiv * poslužitelj, dok članak prolazi recenziju.
Studija:Ciljanje proteina nukleokapsida koronavirusa inhibicijom GSK-3 . Kredit za sliku:Droneandy / Shutterstock Klein i kolege upozoravaju da s obzirom na velike epidemije koronavirusa koje su se dogodile u posljednja dva desetljeća, vjerojatno će se u budućnosti dogoditi daljnja izbijanja.
„Uz razvoj učinkovitih cjepiva, antivirusne strategije koje ciljaju na očuvane mehanizme u replikaciji i prijenosu koronavirusa mogu biti potrebne za COVID-19 i potencijalne buduće epidemije koronavirusa, " oni kažu.
Protein nukleokapsida (N) bitan je za replikaciju koronavirusa, prepisivanje i sastavljanje.
Međutim, N protein eksprimiran virusom SARS-CoV-1 (koji je izazvao izbijanje SARS-a 2002-2004) zahtijeva fosforilaciju stanicom domaćinom GSK-3 na domeni arginin-serin (RS).
Nadalje, litij inhibitor GSK-3, što je već uobičajena terapija za bipolarni poremećaj, umanjuje umnožavanje različitih koronavirusa, uključujući SARS-CoV-1, epidemija svinjskog proljeva, i prijenosni virus gastroenteritisa.
„Ometanje očuvane ovisnosti proteina N o proteinu domaćinu GSK-3 može biti održiv pristup u liječenju COVID-19 i potencijalnih budućih izbijanja koronavirusa, ”Piše Klein i tim.
Studije su već pokazale da unatoč tome što N protein SARS-CoV-1 dijeli samo 20-30% identiteta sekvence s N proteinima mnogih drugih koronavirusa, svi virusi imaju RS domenu koja se nalazi između N-terminalnih i C-terminalnih domena.
RS domena proteina SARS-CoV-1 N uključuje ponavljane motive (SXXXS) koji su često povezani s fosforilacijom GSK-3.
Nadalje, jedno je istraživanje nedavno otkrilo da je protein SARS-CoV-2 N visoko fosforiliran unutar domene RS. Međutim, nijedna dosadašnja studija nije testirala da li GSK-3 fosforilira protein SARS-CoV-2 N ili litij ima bilo kakav antivirusni učinak protiv SARS-CoV-2.
Sada, Klein i kolege pokazali su da je RS domena proteina SARS-CoV-2 N 90% slična onoj proteina SARS-CoV-1 N i da svaki sadrži dva skupa od tri motiva SXXXS.
Iako se N proteinske sekvence drugih koronavirusa razlikuju, tim je također pokazao da i dalje zadržavaju SXXXS motive.
"Dok nalazimo konsenzusna mjesta GSK-3 u N proteinima različitih koronavirusa, Inhibitori GSK-3 također mogu biti učinkovita antivirusna terapija kod drugih infekcija koronavirusom, uključujući i one koje bi mogle nastati u budućnosti, ”, Kažu istraživači.
Sljedeći, Klein i kolege testirali su učinke različitih inhibitora GSK-3 na protein SARS-CoV-2 N eksprimiran u stanicama 293T bubrega humanog embrija.
Otkrili su da litijev klorid i više drugih inhibitora GSK-3 male molekule, uključujući CHIR99021, AR-A014418, i Enzastaurin, sva inhibirana fosforilacija N, snažno podupirući da je GSK-3 bitan za fosforilaciju N proteina.
Nadalje, tim je otkrio da je inhibitor GSK-3 CHIR99021 također poremetio replikaciju SARS-CoV-2 u staničnoj liniji Calu-3 dobivenoj iz ljudskog epitela pluća .
ddd
Inhibitor GSK-3 blokira replikaciju u stanicama inficiranim SARS-CoV2:A. Analiza doze i odgovora stanica Calu-3 liječenih inhibitorima GSK-3 CHIR99021 ili Enzastaurinom (UPenn). Stanice su tretirane lijekom u naznačenim koncentracijama, a zatim inokulirane s SARS-CoV-2. Stanice su fiksirane na 48 hpi i procijenjen je ukupni broj stanica (zelen) i postotak virusne infekcije (plavi) otkriven imunofluorescencijom za dsRNA. B. Stanice Calu-3 tretirane su nosačem ili naznačenim koncentracijama CHIR99021, necijepljen SARS-CoV-2, fiksno na 48 hpi, i protein Spike otkriven je imunofluorescencijom (UCLA). Enzastaurin nije imao učinka na virusnu infekciju u stanicama Calu-3. Budući da se litij već naširoko koristi za liječenje bipolarnog poremećaja, istraživači su istraživali imaju li pacijenti koji uzimaju litij smanjeni rizik od razvoja COVID-19, u usporedbi s općom populacijom.
Proveli su retrospektivnu analizu podataka iz tri glavna zdravstvena sustava u Sjedinjenim Državama.
Istraživači su uključili podatke za 121, 589 osoba sa Zdravstvenog sustava Sveučilišta Pennsylvania (UPHS), 115, 073 iz medicinskog centra Mount Sinai (MSMC), i 102, 420 iz bolnica i klinika Sveučilišta Iowa (UIHC). Svi su pacijenti testirani na SARS-CoV-2 lančanom reakcijom polimeraze (PCR) od veljače 2021.
Među tim pojedincima, 8, 856 (7,2%) pacijenata s UPHS -om, 10, 597 (9,2%) pacijenata s MSMC -a, i 16, 170 (15,8%) pacijenata s UIHC-a potvrđeno je da je SARS-CoV-2 pozitivan.
U sva tri zdravstvena sustava, 7% pacijenata koji su uzimali litij razvilo se COVID-19, u usporedbi s 15% među općom populacijom.
Nadalje, meta-analiza podataka pomoću modela slučajnih učinaka pokazala je da je kod pacijenata koji su uzimali litij 49% manja vjerojatnost da će razviti COVID-19 od pacijenata koji nisu uzimali litij.
Tim predlaže da je inhibicija fosforilacije N proteina u osnovi antivirusne aktivnosti litija i drugih inhibitora GSK-3 protiv SARS-CoV-2.
„Razvoj inhibitora GSK-3 koji sigurno i učinkovito inhibiraju fosforilaciju N obećavajući je potencijalni pristup kontroli SARS-CoV-2 i drugih infekcija koronavirusom koje se mogu pojaviti u budućnosti, ”Kaže Klein i kolege.
Istraživači također ističu da se pristup temelji na jasnom mehanizmu i koristi klinički ispitana, lijekovi koji se dobro podnose i mogli bi se brzo prenamijeniti za COVID-19.
medRxiv objavljuje preliminarna znanstvena izvješća koja nisu recenzirana i, stoga, ne treba smatrati konačnim, usmjeriti kliničku praksu/ponašanje povezano sa zdravljem, ili se tretira kao utvrđena informacija.
Crijevni mikrobiom povezan s problemima u ponašanju djece
Označavanje potencijalnih molekularnih prediktora odgovora na biološke terapije u ulceroznom kolitisu
Probiotici mogu pomoći u suzbijanju pothranjenosti u sljedeća dva desetljeća,
Crohnova bolest
Bakterijski profil crijeva može predvidjeti oštećenje crijeva nakon radioterapije
Ograničena upala crijeva u COVID-19
Novo istraživanje identificira vezu između crijevnog mikrobioma i moždanog udara
Nedavno istraživanje provedeno na klinici u Clevelandu pokazuje utjecaj prehrane bogate kolinom, koji se često nalazi u velikim količinama u crvenom mesu i žumanjcima, i trimetilamin o povećanju ozbil
Žene rođene carskim rezom imaju veći rizik od pretilosti i dijabetesa
Nova studija objavljena u časopisu otvorenog pristupa Otvorena mreža JAMA u travnju 2020. sugerira da žene rođene carskim rezom imaju veći rizik od razvoja pretilosti, kao i dijabetesa melitusa tipa
Taj Pepto vjerojatno neće pomoći vašem čirevu
Peptički ulkus je rana ili lezija koja se razvija u sluznici jednjaka, trbuh, ili duodenum. Nedavno, pretpostavljalo se da su čirevi uzrokovani stresom osobe ili jednostavno jedu previše začinjene hra