Studien viste at hemning av fosforylering av et sentralt strukturelt protein uttrykt på koronavirus svekket SARS-CoV-2-infeksjon i humane lungeepitelceller.
Teamet brukte hemmere av vertscelleproteinet glykogensyntasekinase 3 (GSK-3) for å blokkere fosforylering av SARS-CoV-2-nukleokapsidproteinet som er avgjørende for replikasjon av koronavirus.
Forskerne demonstrerte også at litiumet GSK-3-hemmer var forbundet med en betydelig redusert risiko for COVID-19
"Målretting av GSK-3 kan derfor gi en antiviral behandling for COVID-19 og for koronavirusinfeksjoner som kan oppstå i fremtiden, ”Sier Peter Klein fra University of Pennsylvania og kolleger.
En forhåndstrykt versjon av forskningsoppgaven er tilgjengelig på medRxiv * server, mens artikkelen gjennomgår fagfellevurdering.
Studie:Målretting av coronavirus-nukleokapsidproteinet gjennom GSK-3-hemming . Bildekreditt:Droneandy / Shutterstock Klein og kolleger advarer om at gitt de store koronavirusutbruddene som har skjedd de siste to tiårene, det er sannsynlig at ytterligere utbrudd vil skje i fremtiden.
"I tillegg til utviklingen av effektive vaksiner, antivirale strategier som er rettet mot bevarte mekanismer for replikasjon og overføring av koronavirus kan være nødvendig for COVID-19 og potensielle fremtidige utbrudd av koronavirus, " de sier.
Nukleokapsid (N) -proteinet er avgjørende for replikasjon av koronavirus, transkripsjon og montering.
Derimot, N-protein uttrykt av SARS-CoV-1-viruset (som forårsaket SARS-utbruddet 2002-2004) krever fosforylering av vertscelle GSK-3 ved arginin-serin (RS) -domenet.
Dessuten, GSK-3-hemmeren litium, som allerede er en vanlig terapi for bipolar lidelse, svekker replikasjonen av forskjellige koronavirus, inkludert SARS-CoV-1, grisepidemisk diarévirus, og overførbart gastroenterittvirus.
"Å forstyrre den bevarte avhengigheten av N-proteinet til vertsproteinet GSK-3 kan være en levedyktig tilnærming for å behandle COVID-19 og potensielle fremtidige koronavirusutbrudd, ”Skriver Klein og teamet.
Studier har allerede vist at til tross for at N-proteinet til SARS-CoV-1 bare deler 20–30% sekvensidentitet med N-proteinene til mange andre koronavirus, alle virusene har et RS-domene som ligger mellom N-terminal og C-terminal bevarte domener.
RS-domenet til SARS-CoV-1 N-proteinet inkluderer gjentatte motiver (SXXXS) som ofte er assosiert med GSK-3-fosforylering.
Dessuten, en studie fant nylig at SARS-CoV-2 N-protein er sterkt fosforylert i RS-domenet. Derimot, ingen studier hittil har testet om GSK-3 fosforylerer SARS-CoV-2 N-protein eller om litium utøver antiviral effekt mot SARS-CoV-2.
Nå, Klein og kolleger har vist at RS-domenet til SARS-CoV-2 N-proteinet er 90% likt det til SARS-CoV-1 N-proteinet og at de hver inneholder to sett med tre SXXXS-motiver.
Selv om N -proteinsekvensene til andre koronavirus varierer, teamet viste også at de fortsatt beholder SXXXS -motiver.
"Når vi finner GSK-3-konsensussteder i N-proteinene til forskjellige koronaviruser, GSK-3-hemmere kan også være effektiv antiviral terapi ved andre koronavirusinfeksjoner, inkludert de som kan oppstå i fremtiden, Sier forskerne.
Neste, Klein og kolleger testet effekten av forskjellige GSK-3-hemmere på SARS-CoV-2 N-protein uttrykt i humane embryonale nyre 293T-celler.
De fant ut at litiumklorid og flere andre småmolekylære GSK-3-hemmere, inkludert CHIR99021, AR-A014418, og Enzastaurin, alle hemmet N -fosforylering, støtter sterkt at GSK-3 er avgjørende for N-proteinfosforylering.
Dessuten, teamet fant at GSK-3-hemmeren CHIR99021 også svekket replikasjon av SARS-CoV-2 i den humane lungeepitel-avledede cellelinjen Calu-3 .
ddd
GSK-3-hemmer blokkerer replikasjon i SARS-CoV2-infiserte celler:A. Dose-responsanalyse av Calu-3-celler behandlet med GSK-3-hemmere CHIR99021 eller Enzastaurin (UPenn). Celler ble behandlet med stoffet i de angitte konsentrasjonene og deretter inokulert med SARS-CoV-2. Celler ble fikset til 48 hpi og totalt celletall (grønt) og prosent virusinfeksjon (blått) påvist ved immunfluorescens for dsRNA ble vurdert. B. Calu-3-celler ble behandlet med bærer eller de angitte konsentrasjonene av CHIR99021, uskyldig med SARS-CoV-2, fast på 48 hpi, og Spike -protein ble påvist ved immunfluorescens (UCLA). Enzastaurin hadde ingen effekt på virusinfeksjon i Calu-3-celler. Siden litium allerede er mye brukt for å behandle bipolar lidelse, forskerne undersøkte om pasienter som tar litium har redusert risiko for å utvikle COVID-19, sammenlignet med befolkningen generelt.
De gjennomførte en retrospektiv analyse av data fra tre store helsesystemer i USA.
Forskerne inkluderte data for 121, 589 individer fra University of Pennsylvania Health System (UPHS), 115, 073 fra Mount Sinai Medical Center (MSMC), og 102, 420 fra University of Iowa sykehus og klinikker (UIHC). Alle pasientene hadde blitt testet for SARS-CoV-2 ved polymerasekjedereaksjon (PCR) fra februar 2021.
Blant disse personene, 8, 856 (7,2%) pasienter fra UPHS, 10, 597 (9,2%) pasienter fra MSMC, og 16, 170 (15,8%) pasienter fra UIHC ble bekreftet SARS-CoV-2 positive.
På tvers av alle tre helsesystemene, 7% av pasientene som tok litium utviklet COVID-19, sammenlignet med 15% blant befolkningen generelt.
Dessuten, en metaanalyse av dataene ved hjelp av en tilfeldig effektmodell viste at pasienter som tok litium var 49% mindre sannsynlig å utvikle COVID-19 enn pasienter som ikke tok litium.
Teamet foreslår at hemming av N-proteinfosforylering ligger til grunn for den antivirale aktiviteten til litium og andre GSK-3-hemmere mot SARS-CoV-2.
"Å utvikle GSK-3-hemmere som trygt og effektivt hemmer N-fosforylering er en lovende potensiell tilnærming til å kontrollere SARS-CoV-2 og andre koronavirusinfeksjoner som kan oppstå i fremtiden, Sier Klein og kolleger.
Forskerne påpeker også at tilnærmingen er basert på en klar mekanisme og bruker klinisk testet, godt tolererte medisiner som raskt kan brukes på nytt for COVID-19.
medRxiv publiserer foreløpige vitenskapelige rapporter som ikke er fagfellevurdert og, derfor, skal ikke betraktes som avgjørende, veilede klinisk praksis/helserelatert atferd, eller behandles som etablert informasjon.
Tarmbakteriell profil kan forutsi tarmskader etter strålebehandling
Personer med IBS -symptomer har sannsynligvis lave nivåer av vitamin D,
Rotavirus spiller en rolle i utviklingen av type 1 diabetes
SARS-CoV N-protein fremkaller produksjon av IFN-β ved å provosere ubiquitinering av RIG-I,
Allergi knyttet til høyere søppelmatforbruk,
Probiotika som adjuvant behandling for COVID-19 pasienter
Fekal transplantasjon fra visse givere bedre enn andre
Fekal mikrobiotatransplantasjon eller avføringstransplantasjon fra en donor er nyttig for pasienter infisert med den dødelige tilbakevendende Clostridium difficile som fører til alvorlig diaré, smer
Flagger potensielle molekylære prediktorer for respons på biologiske terapier ved ulcerøs kolitt
Flere personer som lider av tarmsykdommer som ulcerøs kolitt, reagerer ikke på konvensjonelt brukte biologiske behandlinger. I slike tilfeller, personlig prediksjon av terapisvar ville være gunstig fo
Plantebasert diett kan helbrede din revmatoid artritt
Ifølge den siste anmeldelsen, vedta en plantebasert diett kan godt lindre hovne ledd og smerter ved revmatoid artritt (RA). RA har autoimmun opprinnelse, en smertefull leddforstyrrelse forårsaket av