Die Studie zeigte, dass die Hemmung der Phosphorylierung eines wichtigen Strukturproteins, das auf Coronaviren exprimiert wird, die SARS-CoV-2-Infektion in menschlichen Lungenepithelzellen beeinträchtigt.
Das Team verwendete Inhibitoren des Wirtszellproteins Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK-3), um die Phosphorylierung des SARS-CoV-2-Nukleokapsidproteins zu blockieren, das für die Replikation des Coronavirus essentiell ist.
Die Forscher zeigten auch, dass der GSK-3-Inhibitor Lithium mit einem deutlich reduzierten Risiko für COVID-19 . verbunden war
„Das Targeting von GSK-3 kann daher eine antivirale Therapie für COVID-19 und für künftig auftretende Coronavirus-Infektionen bieten. “, sagen Peter Klein von der University of Pennsylvania und Kollegen.
Eine Pre-Print-Version des Forschungspapiers ist auf der Seite verfügbar medRxiv * Server, während der Artikel einem Peer-Review unterzogen wird.
Studie:Targeting des Coronavirus-Nukleokapsidproteins durch GSK-3-Hemmung . Bildquelle:Droneandy / Shutterstock Klein und Kollegen warnen, dass angesichts der großen Coronavirus-Ausbrüche in den letzten zwei Jahrzehnten, Es ist wahrscheinlich, dass in Zukunft weitere Ausbrüche auftreten werden.
„Neben der Entwicklung wirksamer Impfstoffe, antivirale Strategien, die auf konservierte Mechanismen der Coronavirus-Replikation und -Übertragung abzielen, können für COVID-19 und potenzielle zukünftige Coronavirus-Ausbrüche erforderlich sein, " Sie sagen.
Das Nukleokapsid (N)-Protein ist essentiell für die Replikation des Coronavirus. Transkription und Montage.
Jedoch, Das vom SARS-CoV-1-Virus exprimierte N-Protein (das den SARS-Ausbruch 2002-2004 verursachte) erfordert eine Phosphorylierung durch die Wirtszelle GSK-3 an der Arginin-Serin (RS)-Domäne.
Außerdem, der GSK-3-Inhibitor Lithium, die bereits eine gängige Therapie für bipolare Störungen ist, beeinträchtigt die Vermehrung verschiedener Coronaviren, einschließlich SARS-CoV-1, porciner epidemischer Durchfallvirus, und übertragbares Gastroenteritis-Virus.
„Die Störung der konservierten Abhängigkeit des N-Proteins vom Wirtsprotein GSK-3 kann ein praktikabler Ansatz zur Behandlung von COVID-19 und möglichen zukünftigen Coronavirus-Ausbrüchen sein. “ schreiben Klein und das Team.
Studien haben bereits gezeigt, dass, obwohl das N-Protein von SARS-CoV-1 nur 20-30% Sequenzidentität mit den N-Proteinen vieler anderer Coronaviren aufweist, alle Viren haben eine RS-Domäne, die zwischen N-terminalen und C-terminalen konservierten Domänen liegt.
Die RS-Domäne des SARS-CoV-1 N-Proteins enthält wiederholte Motive (SXXXS), die häufig mit der GSK-3-Phosphorylierung in Verbindung gebracht werden.
Außerdem, Eine Studie ergab kürzlich, dass das SARS-CoV-2 N-Protein innerhalb der RS-Domäne stark phosphoryliert ist. Jedoch, keine Studien haben bisher untersucht, ob GSK-3 das SARS-CoV-2 N-Protein phosphoryliert oder ob Lithium eine antivirale Wirkung gegen SARS-CoV-2 ausübt.
Jetzt, Klein und Kollegen haben gezeigt, dass die RS-Domäne des SARS-CoV-2 N-Proteins zu 90% der des SARS-CoV-1 N-Proteins ähnelt und dass sie jeweils zwei Sätze von drei SXXXS-Motiven enthalten.
Obwohl die N-Proteinsequenzen anderer Coronaviren divergieren, das Team zeigte auch, dass sie immer noch SxxxS-Motive behalten.
„Da wir GSK-3-Konsensusstellen in den N-Proteinen verschiedener Coronaviren finden, GSK-3-Inhibitoren können auch bei anderen Coronavirus-Infektionen eine wirksame antivirale Therapie sein. einschließlich derer, die in der Zukunft auftreten können, “, sagen die Forscher.
Nächste, Klein und Kollegen testeten die Auswirkungen verschiedener GSK-3-Inhibitoren auf das SARS-CoV-2 N-Protein, das in menschlichen embryonalen 293T-Nierenzellen exprimiert wird.
Sie fanden heraus, dass Lithiumchlorid und mehrere andere niedermolekulare GSK-3-Inhibitoren, einschließlich CHIR99021, AR-A014418, und Enzastaurin, alle inhibierten die N-Phosphorylierung, stark dafür, dass GSK-3 für die N-Protein-Phosphorylierung essentiell ist.
Außerdem, Das Team fand heraus, dass der GSK-3-Inhibitor CHIR99021 auch die Replikation von SARS-CoV-2 in der vom menschlichen Lungenepithel abgeleiteten Zelllinie Calu-3 . beeinträchtigte .
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GSK-3-Inhibitor blockiert die Replikation in SARS-CoV2-infizierten Zellen:A. Dosis-Wirkungs-Analyse von Calu-3-Zellen, die mit den GSK-3-Inhibitoren CHIR99021 oder Enzastaurin (UPenn) behandelt wurden. Die Zellen wurden mit dem Medikament in den angegebenen Konzentrationen behandelt und dann mit SARS-CoV-2 geimpft. Die Zellen wurden bei 48 hpi fixiert und die Gesamtzellzahl (grün) und der Prozentsatz der Virusinfektion (blau), die durch Immunfluoreszenz für dsRNA nachgewiesen wurden, wurden bewertet. B. Calu-3-Zellen wurden mit Vehikel oder den angegebenen Konzentrationen von CHIR99021 behandelt, mit SARS-CoV-2 geimpft, fest auf 48 hpi, und Spike-Protein wurde durch Immunfluoreszenz (UCLA) nachgewiesen. Enzastaurin hatte keine Wirkung auf die Virusinfektion in Calu-3-Zellen. Da Lithium bereits weit verbreitet zur Behandlung von bipolaren Störungen eingesetzt wird, die Forscher untersuchten, ob Patienten, die Lithium einnehmen, ein geringeres Risiko haben, an COVID-19 zu erkranken, im Vergleich zur Gesamtbevölkerung.
Sie führten eine retrospektive Analyse von Daten aus drei großen Gesundheitssystemen in den Vereinigten Staaten durch.
Die Forscher schlossen Daten für 121, 589 Personen des Gesundheitssystems der University of Pennsylvania (UPHS), 115, 073 vom Mount Sinai Medical Center (MSMC), und 102, 420 von den Krankenhäusern und Kliniken der Universität Iowa (UIHC). Alle Patienten wurden im Februar 2021 per Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf SARS-CoV-2 getestet.
Unter diesen Personen, 8, 856 (7,2%) Patienten von UPHS, 10, 597 (9,2%) Patienten mit MSMC, und 16, 170 (15,8%) Patienten von UIHC wurden bestätigt SARS-CoV-2 positiv.
In allen drei Gesundheitssystemen 7% der Patienten, die Lithium einnahmen, entwickelten COVID-19, im Vergleich zu 15 % in der Gesamtbevölkerung.
Außerdem, Eine Metaanalyse der Daten mit einem Zufallseffektmodell zeigte, dass Patienten, die Lithium einnahmen, ein um 49 % geringeres Risiko hatten, COVID-19 zu entwickeln als Patienten, die kein Lithium einnahmen.
Das Team schlägt vor, dass die Hemmung der N-Protein-Phosphorylierung der antiviralen Aktivität von Lithium und anderen GSK-3-Inhibitoren gegen SARS-CoV-2 zugrunde liegt.
„Die Entwicklung von GSK-3-Inhibitoren, die die N-Phosphorylierung sicher und effektiv hemmen, ist ein vielversprechender potenzieller Ansatz zur Kontrolle von SARS-CoV-2 und anderen Coronavirus-Infektionen, die in der Zukunft auftreten können. “, sagen Klein und Kollegen.
Die Forscher weisen auch darauf hin, dass der Ansatz auf einem klaren Mechanismus beruht und klinisch getestete, gut verträgliche Medikamente, die schnell für COVID-19 verwendet werden könnten.
medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte ohne Peer-Review und deshalb, sollte nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten anleiten, oder als etablierte Information behandelt.
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