El estudio mostró que la inhibición de la fosforilación de una proteína estructural clave expresada en los coronavirus alteraba la infección por SARS-CoV-2 en las células epiteliales del pulmón humano.
El equipo utilizó inhibidores de la proteína de la célula huésped glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) para bloquear la fosforilación de la proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2 que es esencial para la replicación del coronavirus.
Los investigadores también demostraron que el litio inhibidor de GSK-3 se asoció con un riesgo significativamente reducido de COVID-19
“Dirigirse a GSK-3 puede, por lo tanto, proporcionar una terapia antiviral para COVID-19 y para las infecciones por coronavirus que puedan surgir en el futuro, ”Dice Peter Klein de la Universidad de Pennsylvania y sus colegas.
Una versión preimpresa del trabajo de investigación está disponible en el medRxiv * servidor, mientras que el artículo se somete a revisión por pares.
Estudio:Dirigirse a la proteína nucleocápsida del coronavirus a través de la inhibición de GSK-3 . Haber de imagen:Droneandy / Shutterstock Klein y sus colegas advierten que, dados los principales brotes de coronavirus que se han producido en las últimas dos décadas, es probable que se produzcan más brotes en el futuro.
“Además del desarrollo de vacunas eficaces, Es posible que se necesiten estrategias antivirales que se dirijan a los mecanismos conservados en la replicación y transmisión del coronavirus para el COVID-19 y posibles brotes futuros de coronavirus, " ellos dicen.
La proteína nucleocápside (N) es esencial para la replicación del coronavirus, transcripción y montaje.
Sin embargo, La proteína N expresada por el virus SARS-CoV-1 (que causó el brote de SARS 2002-2004) requiere fosforilación por la célula huésped GSK-3 en el dominio arginina-serina (RS).
Es más, el litio inhibidor de GSK-3, que ya es una terapia común para el trastorno bipolar, perjudica la replicación de varios coronavirus, incluido el SARS-CoV-1, virus de la diarrea epidémica porcina, y virus de la gastroenteritis transmisible.
“Interferir con la dependencia conservada de la proteína N de la proteína huésped GSK-3 puede ser un enfoque viable para tratar COVID-19 y posibles brotes futuros de coronavirus, ”Escribe Klein y el equipo.
Los estudios ya han demostrado que, a pesar de que la proteína N del SARS-CoV-1 solo comparte un 20-30% de identidad de secuencia con las proteínas N de muchos otros coronavirus, todos los virus tienen un dominio RS que se encuentra entre los dominios conservados N-terminal y C-terminal.
El dominio RS de la proteína SARS-CoV-1 N incluye motivos repetidos (SXXXS) que se asocian frecuentemente con la fosforilación de GSK-3.
Es más, Un estudio encontró recientemente que la proteína SARS-CoV-2 N está altamente fosforilada dentro del dominio RS. Sin embargo, Ningún estudio hasta la fecha ha probado si GSK-3 fosforila la proteína N del SARS-CoV-2 o si el litio ejerce algún efecto antiviral contra el SARS-CoV-2.
Ahora, Klein y sus colegas han demostrado que el dominio RS de la proteína SARS-CoV-2 N es un 90% similar al de la proteína SARS-CoV-1 N y que cada uno de ellos contiene dos conjuntos de tres motivos SXXXS.
Aunque las secuencias de la proteína N de otros coronavirus divergen, el equipo también demostró que aún conservan los motivos SXXXS.
“A medida que encontramos sitios de consenso GSK-3 en las proteínas N de diversos coronavirus, Los inhibidores de GSK-3 también pueden ser una terapia antiviral eficaz en otras infecciones por coronavirus, incluidos los que puedan surgir en el futuro, ”Dicen los investigadores.
Próximo, Klein y sus colegas probaron los efectos de varios inhibidores de GSK-3 en la proteína N del SARS-CoV-2 expresada en células 293T de riñón embrionario humano.
Descubrieron que el cloruro de litio y muchos otros inhibidores de GSK-3 de molécula pequeña, incluyendo CHIR99021, AR-A014418, y Enzastaurin, todos inhibieron la fosforilación de N, apoyando firmemente que GSK-3 es esencial para la fosforilación de la proteína N.
Es más, El equipo descubrió que el inhibidor de GSK-3 CHIR99021 también alteraba la replicación del SARS-CoV-2 en la línea celular Calu-3 derivada del epitelio pulmonar humano. .
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El inhibidor de GSK-3 bloquea la replicación en células infectadas con SARS-CoV2:A. Análisis de dosis-respuesta de células Calu-3 tratadas con inhibidores de GSK-3 CHIR99021 o Enzastaurina (UPenn). Las células se trataron con el fármaco a las concentraciones indicadas y luego se inocularon con SARS-CoV-2. Las células se fijaron a 48 hpi y se evaluó el recuento total de células (verde) y el porcentaje de infección viral (azul) detectada por inmunofluorescencia para dsRNA. B. Se trataron células Calu-3 con vehículo o las concentraciones indicadas de CHIR99021, inoculado con SARS-CoV-2, fijado en 48 hpi, y la proteína Spike se detectó por inmunofluorescencia (UCLA). La enzastaurina no tuvo ningún efecto sobre la infección viral en las células Calu-3. Dado que el litio ya se usa ampliamente para tratar el trastorno bipolar, los investigadores investigaron si los pacientes que toman litio tienen un riesgo reducido de desarrollar COVID-19, en comparación con la población general.
Llevaron a cabo un análisis retrospectivo de datos de tres importantes sistemas de salud en los Estados Unidos.
Los investigadores incluyeron datos de 121, 589 personas del Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania (UPHS), 115, 073 del Centro Médico Mount Sinai (MSMC), y 102, 420 de los Hospitales y Clínicas de la Universidad de Iowa (UIHC). Todos los pacientes habían sido evaluados para el SARS-CoV-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en febrero de 2021.
Entre estos individuos, 8, 856 (7,2%) pacientes de UPHS, 10, 597 (9,2%) pacientes de MSMC, y 16, Se confirmó que 170 (15,8%) pacientes de UIHC eran positivos para SARS-CoV-2.
En los tres sistemas de salud, El 7% de los pacientes que estaban tomando litio desarrollaron COVID-19, en comparación con el 15% entre la población general.
Es más, un metanálisis de los datos utilizando un modelo de efectos aleatorios mostró que los pacientes que tomaban litio tenían un 49% menos de probabilidades de desarrollar COVID-19 que los pacientes que no tomaban litio.
El equipo propone que la inhibición de la fosforilación de la proteína N es la base de la actividad antiviral del litio y otros inhibidores de GSK-3 contra el SARS-CoV-2.
“El desarrollo de inhibidores de GSK-3 que inhiban de forma segura y eficaz la fosforilación de N es un enfoque potencial prometedor para controlar el SARS-CoV-2 y otras infecciones por coronavirus que puedan surgir en el futuro, ”Dicen Klein y sus colegas.
Los investigadores también señalan que el enfoque se basa en un mecanismo claro y utiliza, clínicamente probados, medicamentos bien tolerados que podrían reutilizarse rápidamente para COVID-19.
medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no debe considerarse concluyente, orientar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, o tratada como información establecida.
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