De studie toonde aan dat het remmen van fosforylering van een belangrijk structureel eiwit dat tot expressie wordt gebracht op coronavirussen, de SARS-CoV-2-infectie in menselijke longepitheelcellen verminderde.
Het team gebruikte remmers van het gastheerceleiwit glycogeensynthasekinase 3 (GSK-3) om de fosforylering van het SARS-CoV-2 nucleocapside-eiwit te blokkeren dat essentieel is voor de replicatie van het coronavirus.
De onderzoekers toonden ook aan dat de GSK-3-remmer lithium geassocieerd was met een significant verminderd risico op COVID-19
“Het richten op GSK-3 kan daarom een antivirale therapie bieden voor COVID-19 en voor coronavirusinfecties die zich in de toekomst kunnen voordoen, ', zegt Peter Klein van de Universiteit van Pennsylvania en collega's.
Een voorgedrukte versie van het onderzoekspaper is beschikbaar op de medRxiv * server, terwijl het artikel peer review ondergaat.
Studie:het nucleocapside-eiwit van het coronavirus aanpakken door middel van GSK-3-remming . Beeldcredits:Droneandy / Shutterstock Klein en collega's waarschuwen dat, gezien de grote uitbraken van het coronavirus die zich de afgelopen twee decennia hebben voorgedaan, het is waarschijnlijk dat er in de toekomst nog meer uitbraken zullen plaatsvinden.
“Naast de ontwikkeling van effectieve vaccins, antivirale strategieën die gericht zijn op geconserveerde mechanismen bij de replicatie en overdracht van coronavirus, kunnen nodig zijn voor COVID-19 en mogelijke toekomstige uitbraken van coronavirus, " ze zeggen.
Het nucleocapside (N) eiwit is essentieel voor de replicatie van het coronavirus, transcriptie en montage.
Echter, N-eiwit dat tot expressie wordt gebracht door het SARS-CoV-1-virus (dat de SARS-uitbraak in 2002-2004 veroorzaakte) vereist fosforylatie door gastheercel GSK-3 in het arginine-serine (RS) domein.
Verder, de GSK-3-remmer lithium, wat al een veel voorkomende therapie is voor bipolaire stoornis, de replicatie van verschillende coronavirussen schaadt, waaronder SARS-CoV-1, varkens epidemisch diarree virus, en overdraagbaar gastro-enteritisvirus.
“Interferentie met de geconserveerde afhankelijkheid van het N-eiwit van het gastheereiwit GSK-3 kan een haalbare benadering zijn om COVID-19 en mogelijke toekomstige uitbraken van coronavirus te behandelen, ’ schrijft Klein en het team.
Studies hebben al aangetoond dat ondanks dat het N-eiwit van SARS-CoV-1 slechts 20-30% sequentie-identiteit deelt met de N-eiwitten van veel andere coronavirussen, alle virussen hebben een RS-domein dat tussen N-terminale en C-terminale geconserveerde domeinen ligt.
Het RS-domein van het SARS-CoV-1 N-eiwit omvat herhaalde motieven (SXXXS) die vaak worden geassocieerd met GSK-3-fosforylering.
Verder, een studie heeft onlangs aangetoond dat SARS-CoV-2 N-eiwit sterk gefosforyleerd is binnen het RS-domein. Echter, tot op heden hebben geen studies getest of GSK-3 SARS-CoV-2 N-eiwit fosforyleert of dat lithium een antiviraal effect uitoefent tegen SARS-CoV-2.
Nutsvoorzieningen, Klein en collega's hebben aangetoond dat het RS-domein van het SARS-CoV-2 N-eiwit voor 90% vergelijkbaar is met dat van het SARS-CoV-1 N-eiwit en dat ze elk twee sets van drie SXXXS-motieven bevatten.
Hoewel de N-eiwitsequenties van andere coronavirussen uiteenlopen, het team toonde ook aan dat ze nog steeds SXXXS-motieven behouden.
"Aangezien we GSK-3-consensussites vinden in de N-eiwitten van verschillende coronavirussen, GSK-3-remmers kunnen ook een effectieve antivirale therapie zijn bij andere coronavirusinfecties, inclusief die welke zich in de toekomst kunnen voordoen, ', zeggen de onderzoekers.
Volgende, Klein en collega's testten de effecten van verschillende GSK-3-remmers op SARS-CoV-2 N-eiwit dat tot expressie wordt gebracht in menselijke embryonale nier-293T-cellen.
Ze ontdekten dat lithiumchloride en meerdere andere kleinmoleculige GSK-3-remmers, inclusief CHIR99021, AR-A014418, en Enzastaurin, alle remden N-fosforylering, sterk ondersteunend dat GSK-3 essentieel is voor N-eiwitfosforylering.
Verder, het team ontdekte dat de GSK-3-remmer CHIR99021 ook de replicatie van SARS-CoV-2 in de menselijke longepitheel-afgeleide cellijn Calu-3 verminderde .
ddd
GSK-3-remmer blokkeert replicatie in met SARS-CoV2 geïnfecteerde cellen:A. Dosis-responsanalyse van Calu-3-cellen die zijn behandeld met GSK-3-remmers CHIR99021 of Enzastaurin (UPenn). Cellen werden behandeld met het medicijn in de aangegeven concentraties en vervolgens geïnoculeerd met SARS-CoV-2. Cellen werden gefixeerd op 48hpi en het totale aantal cellen (groen) en het percentage virale infectie (blauw) gedetecteerd door immunofluorescentie voor dsRNA werden beoordeeld. B. Calu-3-cellen werden behandeld met vehikel of de aangegeven concentraties van CHIR99021, ingeënt met SARS-CoV-2, vast op 48 pk, en Spike-eiwit werd gedetecteerd door immunofluorescentie (UCLA). Enzastaurine had geen effect op virale infectie in Calu-3-cellen. Aangezien lithium al veel wordt gebruikt voor de behandeling van bipolaire stoornissen, onderzochten de onderzoekers of patiënten die lithium gebruiken een verminderd risico hebben op het ontwikkelen van COVID-19, vergeleken met de algemene bevolking.
Ze voerden een retrospectieve analyse uit van gegevens van drie grote gezondheidsstelsels in de Verenigde Staten.
De onderzoekers namen gegevens op voor 121, 589 personen van het University of Pennsylvania Health System (UPHS), 115, 073 van Mount Sinai Medical Center (MSMC), en 102, 420 van de University of Iowa Hospitals and Clinics (UIHC). Alle patiënten waren vanaf februari 2021 getest op SARS-CoV-2 door middel van een polymerasekettingreactie (PCR).
Onder deze personen is 8, 856 (7,2%) patiënten van UPHS, 10, 597 (9,2%) patiënten van MSMC, en 16, 170 (15,8%) patiënten van UIHC werden bevestigd SARS-CoV-2-positief.
In alle drie de gezondheidsstelsels, 7% van de patiënten die lithium gebruikten, ontwikkelde COVID-19, vergeleken met 15% onder de algemene bevolking.
Verder, een meta-analyse van de gegevens met behulp van een random-effects-model toonde aan dat patiënten die lithium gebruikten 49% minder kans hadden om COVID-19 te ontwikkelen dan patiënten die geen lithium gebruikten.
Het team stelt voor dat remming van N-eiwitfosforylering ten grondslag ligt aan de antivirale activiteit van lithium en andere GSK-3-remmers tegen SARS-CoV-2.
"Het ontwikkelen van GSK-3-remmers die N-fosforylering veilig en effectief remmen, is een veelbelovende potentiële benadering voor het beheersen van SARS-CoV-2 en andere coronavirusinfecties die zich in de toekomst kunnen voordoen, ’, aldus Klein en collega’s.
De onderzoekers wijzen er ook op dat de aanpak gebaseerd is op een duidelijk mechanisme en gebruik maakt van klinisch geteste, goed verdragen medicijnen die snel kunnen worden hergebruikt voor COVID-19.
medRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet peer-reviewed zijn en, daarom, mag niet als definitief worden beschouwd, begeleiden klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag, of behandeld als gevestigde informatie.
Gezondste darmbacteriën met plantaardig of mediterraan dieet
Bacteriofagen kunnen E. coli behandelen zonder de darm te beschadigen,
Wetenschapper bewijst rol van microbioom bij obesitas
Lekkende darm en microbiële dysbiose kunnen bijdragen aan cytokinestorm in ernstig zieke COVID-19-gevallen
Maagzuur begrijpen
Het risico op slokdarmkanker kan worden verminderd door esomeprazol en een lage dosis aspirine
Kunnen van microalgen afgeleide antivirale verbindingen SARS-CoV-2 en andere virussen bestrijden?
Met de opkomst van de aanhoudende pandemie van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19), veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), een verwoede zoektocht naar e
SARS-CoV-2-infectie verlengt virale uitscheiding en verlies van lymfocyten bij patiënten met kanker
Patiënten met kanker hebben een meer uitdagende tijd met infecties terwijl ze een behandeling ondergaan - waardoor ze een hoog risico lopen op ernstige COVID-19-ziekte en overlijden. Echter, hoe het e
Maatregelen om overdracht van SARS-CoV-2 via afvalwater in arme regio's te voorkomen
Wetenschappers over de hele wereld streven ernaar om te begrijpen hoe de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) en de nieuwe ziekteverwekker die deze veroorzaakt – ernstig acuut respiratoir syndroom corona