Undersøgelsen viste, at hæmning af fosforylering af et vigtigt strukturelt protein udtrykt på coronavirus påvirker SARS-CoV-2-infektion i humane lungeepitelceller.
Teamet brugte hæmmere af værtscelleproteinet glycogensyntasekinase 3 (GSK-3) til at blokere phosphorylering af SARS-CoV-2-nukleocapsidproteinet, der er afgørende for replikation af coronavirus.
Forskerne demonstrerede også, at GSK-3-hæmmeren lithium var forbundet med en signifikant reduceret risiko for COVID-19
"Målretning mod GSK-3 kan derfor give en antiviral behandling for COVID-19 og for coronavirus-infektioner, der kan opstå i fremtiden, ”Siger Peter Klein fra University of Pennsylvania og kolleger.
Der findes en fortrykt version af forskningsartiklen på medRxiv * server, mens artiklen gennemgår peer review.
Undersøgelse:Målretning mod coronavirus-nukleocapsidproteinet gennem GSK-3-hæmning . Billedkredit:Droneandy / Shutterstock Klein og kolleger advarer om, at i betragtning af de store coronavirusudbrud, der er sket i løbet af de sidste to årtier, det er sandsynligt, at der vil komme yderligere udbrud i fremtiden.
”Ud over udviklingen af effektive vacciner, antivirale strategier, der er målrettet mod bevarede mekanismer i replikation og transmission af coronavirus, kan være nødvendige for COVID-19 og potentielle fremtidige coronavirusudbrud, " de siger.
Nukleocapsid (N) -proteinet er afgørende for replikation af coronavirus, transkription og samling.
Imidlertid, N-protein udtrykt af SARS-CoV-1-viruset (der forårsagede 2002-2004 SARS-udbruddet) kræver phosphorylering af værtscelle GSK-3 ved arginin-serin (RS) -domænet.
Desuden, GSK-3-hæmmeren lithium, som allerede er en almindelig terapi for bipolar lidelse, forringer replikationen af forskellige coronavirus, herunder SARS-CoV-1, svinepidemisk diarrévirus, og overførbar gastroenteritisvirus.
"Interferens med den bevarede afhængighed af N-proteinet af værtsproteinet GSK-3 kan være en levedygtig tilgang til behandling af COVID-19 og potentielle fremtidige coronavirusudbrud, ”Skriver Klein og teamet.
Undersøgelser har allerede vist, at på trods af N-proteinet i SARS-CoV-1 kun deler 20-30% sekvensidentitet med N-proteiner fra mange andre coronavirus, alle vira har et RS-domæne, der ligger mellem N-terminal og C-terminal bevarede domæner.
RS-domænet for SARS-CoV-1 N-proteinet inkluderer gentagne motiver (SXXXS), der ofte er forbundet med GSK-3-phosphorylering.
Desuden, en undersøgelse fandt for nylig, at SARS-CoV-2 N-protein er stærkt phosphoryleret inden for RS-domænet. Imidlertid, ingen undersøgelser til dato har testet, om GSK-3 phosphorylerer SARS-CoV-2 N-protein, eller om lithium udøver en antiviral virkning mod SARS-CoV-2.
Nu, Klein og kolleger har vist, at RS-domænet for SARS-CoV-2 N-proteinet svarer 90% til SARS-CoV-1 N-proteinets, og at de hver indeholder to sæt af tre SXXXS-motiver.
Selvom N -proteinsekvenserne for andre coronavirus divergerer, holdet viste også, at de stadig bevarer SXXXS -motiver.
"Da vi finder GSK-3-konsensussteder i N-proteiner fra forskellige coronavirus, GSK-3-hæmmere kan også være effektiv antiviral behandling ved andre coronavirusinfektioner, herunder dem, der kan opstå i fremtiden, ”Siger forskerne.
Næste, Klein og kolleger testede virkningerne af forskellige GSK-3-hæmmere på SARS-CoV-2 N-protein udtrykt i humane embryonale nyre 293T-celler.
De fandt ud af, at lithiumchlorid og flere andre små-molekyle GSK-3-hæmmere, herunder CHIR99021, AR-A014418, og Enzastaurin, alle hæmmede N -phosphorylering, støtter stærkt, at GSK-3 er afgørende for N-proteinphosphorylering.
Desuden, teamet fandt ud af, at GSK-3-hæmmeren CHIR99021 også svækkede replikationen af SARS-CoV-2 i den humane lungeepitel-afledte cellelinje Calu-3 .
ddd
GSK-3-hæmmer blokerer replikation i SARS-CoV2-inficerede celler:A. Dosis-responsanalyse af Calu-3-celler behandlet med GSK-3-hæmmere CHIR99021 eller Enzastaurin (UPenn). Celler blev behandlet med lægemidlet ved de angivne koncentrationer og derefter podet med SARS-CoV-2. Celler blev fikseret til 48 hpi, og det samlede celletal (grønt) og procent virusinfektion (blå) påvist ved immunfluorescens for dsRNA blev vurderet. B. Calu-3-celler blev behandlet med vehikel eller de angivne koncentrationer af CHIR99021, uskyldig med SARS-CoV-2, fast på 48 hpi, og Spike -protein blev påvist ved immunfluorescens (UCLA). Enzastaurin havde ingen effekt på virusinfektion i Calu-3-celler. Da lithium allerede er meget udbredt til behandling af bipolar lidelse, forskerne undersøgte, om patienter, der tager lithium, har en reduceret risiko for at udvikle COVID-19, sammenlignet med den generelle befolkning.
De gennemførte en retrospektiv analyse af data fra tre store sundhedssystemer i USA.
Forskerne inkluderede data for 121, 589 personer fra University of Pennsylvania Health System (UPHS), 115, 073 fra Mount Sinai Medical Center (MSMC), og 102, 420 fra University of Iowa Hospitaler og klinikker (UIHC). Alle patienterne var blevet testet for SARS-CoV-2 ved polymerasekædereaktion (PCR) fra februar 2021.
Blandt disse personer, 8, 856 (7,2%) patienter fra UPHS, 10, 597 (9,2%) patienter fra MSMC, og 16, 170 (15,8%) patienter fra UIHC blev bekræftet SARS-CoV-2 positive.
På tværs af alle tre sundhedssystemer, 7% af patienterne, der tog lithium, udviklede COVID-19, sammenlignet med 15% blandt den generelle befolkning.
Desuden, en metaanalyse af dataene ved hjælp af en tilfældig effekt-model viste, at patienter, der tog lithium, havde 49% mindre risiko for at udvikle COVID-19 end patienter, der ikke tog lithium.
Teamet foreslår, at inhibering af N-proteinphosphorylering ligger til grund for den antivirale aktivitet af lithium og andre GSK-3-hæmmere mod SARS-CoV-2.
“At udvikle GSK-3-hæmmere, der sikkert og effektivt hæmmer N-phosphorylering, er en lovende potentiel tilgang til at kontrollere SARS-CoV-2 og andre coronavirus-infektioner, der kan opstå i fremtiden, ”Siger Klein og kolleger.
Forskerne påpeger også, at tilgangen er baseret på en klar mekanisme og anvender klinisk testede, veltolererede lægemidler, der hurtigt kunne genanvendes for COVID-19.
medRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed og, derfor, ikke skal betragtes som afgørende, vejlede klinisk praksis/sundhedsrelateret adfærd, eller behandles som etablerede oplysninger.
Undersøgelse beskriver den oprindelige baseline sunde tarmmikrobiomdatabase og overflodsprofil
Plantebaseret kost forbedrer hjertesundheden via tarmmikrobiomet
Oral sex kan udløse bakteriel vaginose
Tarmbakterier kan forudsige risiko for pulmonal hypertension
Syre-pH forbedrer SARS-CoV-2-infektionen ved at opregulere ACE2-receptoren
Nye vært-virale-mikrobiom-interaktioner under COVID-19 kan bestemme resultatet
Fører hypertension altid til alvorlig COVID-19?
Forårsaget af det smitsomme middel, alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er ofte mere alvorlig hos dem med underliggende medicinske tilst
Forskning siger i SARS-CoV-2 hundeinfektion,
transmission usandsynligt En ny undersøgelse offentliggjort på fortryksserveren bioRxiv* i september 2020 viser, at hundehunde er blevet syge og dør af en mystisk luftvejsinfektion, viser ofte tilst
Ny model for vaginal mikrobiomtransplantation
Bakteriel vaginose er en tilstand, der rammer tusinder af kvinder verden over, og er ikke kun forbundet med vaginale symptomer, men med graviditetsrelaterede komplikationer, herunder for tidlig fødsel