Štúdia ukázala, že inhibícia fosforylácie kľúčového štrukturálneho proteínu exprimovaného na koronavírusoch zhoršuje infekciu SARS-CoV-2 v ľudských epiteliálnych bunkách pľúc.
Tím použil inhibítory proteínkinázy glykogénsyntázy kinázy 3 (GSK-3) hostiteľskej bunky na blokovanie fosforylácie nukleokapsidového proteínu SARS-CoV-2, ktorá je zásadná pre replikáciu koronavírusu.
Vedci tiež dokázali, že lítium s inhibítorom GSK-3 je spojené s výrazne zníženým rizikom COVID-19
„Zacielenie na GSK-3 môže preto poskytnúť antivírusovú liečbu COVID-19 a infekcií koronavírusom, ktoré môžu v budúcnosti vzniknúť, ”Hovorí Peter Klein z University of Pennsylvania a jeho kolegovia.
Predbežná verzia výskumnej práce je k dispozícii na medRxiv * server, pričom článok prechádza partnerským preskúmaním.
Štúdia:Zacielenie na nukleokapsidový proteín koronavírusu prostredníctvom inhibície GSK-3 . Obrazový kredit:Droneandy / Shutterstock Klein a kolegovia varujú, že vzhľadom na hlavné ohniská koronavírusu, ku ktorým došlo za posledné dve desaťročia, je pravdepodobné, že v budúcnosti dôjde k ďalším ohniskom.
„Okrem vývoja účinných vakcín, pre COVID-19 a potenciálne budúce ohniská koronavírusu môžu byť potrebné antivírusové stratégie, ktoré sa zameriavajú na konzervované mechanizmy replikácie a prenosu koronavírusov, " hovoria.
Nukleokapsidový (N) proteín je nevyhnutný pre replikáciu koronavírusu, prepis a zostavenie.
Avšak, N proteín exprimovaný vírusom SARS-CoV-1 (ktorý spôsobil vypuknutie SARS v rokoch 2002-2004) vyžaduje fosforyláciu hostiteľskou bunkou GSK-3 v doméne arginín-serín (RS).
Okrem toho, lítium, inhibítor GSK-3, čo je už bežná terapia bipolárnej poruchy, zhoršuje replikáciu rôznych koronavírusov, vrátane SARS-CoV-1, vírus hnačky z epidémie ošípaných, a prenosný vírus gastroenteritídy.
„Interferencia so zachovanou závislosťou N proteínu od hostiteľského proteínu GSK-3 môže byť životaschopným prístupom k liečbe COVID-19 a potenciálnych budúcich ohnisiek koronavírusu, ”Píše Klein a tím.
Štúdie už ukázali, že napriek N proteínu SARS-CoV-1, ktorý má iba 20-30% sekvenčnú identitu s N proteínmi mnohých ďalších koronavírusov, všetky vírusy majú doménu RS, ktorá leží medzi konzervatívnymi doménami N-terminálneho a C-terminálneho konca.
Doména RS proteínu SARS-CoV-1 N obsahuje opakované motívy (SXXXS), ktoré sú často spojené s fosforyláciou GSK-3.
Okrem toho, jedna štúdia nedávno zistila, že N proteín SARS-CoV-2 je v rámci domény RS vysoko fosforylovaný. Avšak, žiadne štúdie doteraz netestovali, či GSK-3 fosforyluje proteín SARS-CoV-2 N alebo či lítium má proti SARS-CoV-2 antivírusový účinok.
Teraz, Klein a kolegovia ukázali, že doména RS proteínu SARS-CoV-2 N je z 90% podobná doméne proteínu SARS-CoV-1 N a že každá obsahuje dve sady troch motívov SXXXS.
Aj keď sa N proteínové sekvencie iných koronavírusov rozchádzajú, tím tiež ukázal, že si stále zachovávajú motívy SXXXS.
"Keď nachádzame konsenzuálne miesta GSK-3 v N proteínoch rôznych koronavírusov, Inhibítory GSK-3 môžu byť tiež účinnou antivírusovou terapiou pri iných infekciách koronavírusom, vrátane tých, ktoré môžu vzniknúť v budúcnosti, “Hovoria vedci.
Ďalšie, Klein a kolegovia testovali účinky rôznych inhibítorov GSK-3 na proteín SARS-CoV-2 N exprimovaný v bunkách 293T ľudských embryonálnych obličiek.
Zistili, že chlorid lítny a mnoho ďalších inhibítorov GSK-3 s malou molekulou, vrátane CHIR99021, AR-A014418, a Enzastaurin, všetky inhibovali fosforyláciu N, silne podporuje to, že GSK-3 je zásadný pre fosforyláciu N proteínu.
Okrem toho, tím zistil, že inhibítor GSK-3 CHIR99021 tiež narušil replikáciu SARS-CoV-2 v bunkovej línii Calu-3 odvodenej z ľudského pľúcneho epitelu .
ddd
Inhibítor GSK-3 blokuje replikáciu v bunkách infikovaných SARS-CoV2:A. Analýza reakcie na dávku buniek Calu-3 ošetrených inhibítormi GSK-3 CHIR99021 alebo Enzastaurin (UPenn). Bunky boli ošetrené liečivom v uvedených koncentráciách a potom naočkované SARS-CoV-2. Bunky boli fixované na 48 hpi a bol vyhodnotený celkový počet buniek (zelený) a percento vírusovej infekcie (modrá) detegované imunofluorescenciou pre dsRNA. B. Bunky Calu-3 boli ošetrené vehikulom alebo uvedenými koncentráciami CHIR99021, naočkované SARS-CoV-2, nastavená na 48 hpi, a proteín Spike bol detegovaný imunofluorescenciou (UCLA). Enzastaurín nemal žiadny vplyv na vírusovú infekciu v bunkách Calu-3. Pretože lítium sa už široko používa na liečbu bipolárnej poruchy, vedci skúmali, či majú pacienti užívajúci lítium znížené riziko vzniku COVID-19, v porovnaní s bežnou populáciou.
Vykonali retrospektívnu analýzu údajov z troch hlavných zdravotníckych systémov v USA.
Vedci zahrnuli údaje za 121, 589 osôb z University of Pennsylvania Health System (UPHS), 115, 073 z Mount Sinai Medical Center (MSMC), a 102, 420 z nemocníc a kliník University of Iowa (UIHC). Všetci pacienti boli od februára 2021 testovaní na SARS-CoV-2 polymerázovou reťazovou reakciou (PCR).
Medzi týmito jednotlivcami, 8, 856 (7,2%) pacientov z UPHS, 10, 597 (9,2%) pacientov z MSMC, a 16, 170 (15,8%) pacientov z UIHC bolo potvrdených ako pozitívnych na SARS-CoV-2.
Vo všetkých troch zdravotníckych systémoch 7% pacientov, ktorí užívali lítium, malo ochorenie COVID-19, v porovnaní s 15% v bežnej populácii.
Okrem toho, metaanalýza údajov pomocou modelu náhodných účinkov ukázala, že u pacientov užívajúcich lítium je o 49% nižšia pravdepodobnosť vzniku COVID-19 ako u pacientov, ktorí lítium neužívajú.
Tím navrhuje, že inhibícia fosforylácie N proteínu je základom antivírusovej aktivity lítia a ďalších inhibítorov GSK-3 proti SARS-CoV-2.
"Vývoj inhibítorov GSK-3, ktoré bezpečne a účinne inhibujú fosforyláciu N, je sľubným potenciálnym prístupom k kontrole SARS-CoV-2 a ďalších infekcií koronavírusom, ktoré môžu v budúcnosti vzniknúť," “Hovorí Klein a kolegovia.
Vedci tiež poukazujú na to, že prístup je založený na jasnom mechanizme a využíva klinicky testované, dobre tolerované lieky, ktoré by bolo možné rýchlo repurientovať na COVID-19.
medRxiv vydáva predbežné vedecké správy, ktoré nie sú predmetom vzájomného hodnotenia, a preto, by nemali byť považované za presvedčivé, viesť klinickú prax/správanie súvisiace so zdravím, alebo sa s nimi zaobchádza ako so zavedenými informáciami.
Migrácia ovplyvňuje črevnú mikroflóru, ktorá zase ovplyvňuje výskumníkov v oblasti zdravia
Genetika môže ovplyvniť zloženie mikrobiómu viac ako faktory životného prostredia
Vibrácie celého tela pomáhajú znižovať zápal,
Štúdia opisuje počiatočnú východiskovú databázu zdravých črevných mikrobiómov a profil početnosti
Vedci riešia záhadný prípad syndrómu automobilového pivovaru
Deti sú imunitne pripravené na SARS-CoV-2
Črevné baktérie spojené so silnejšími svalmi u starších ľudí
Odvážna nová štúdia naznačuje, že svalová sila u starších dospelých môže byť vyššia kvôli, čiastočne, mechanizmy zahŕňajúce črevné baktérie. Črevné baktérie súvisia so svalovou hmotou a fyzickými fu
Čistiace prostriedky môžu zvýšiť riziko detskej astmy
Podľa novej štúdie vedcov z Fakulty zdravotníckych vied (SFU) Univerzity Simona Frasera, vystavenie čistiacim prostriedkom pre domácnosť ako dojčatám môže zvýšiť riziko detskej astmy u detí vo veku do
Crohnova choroba
Crohnova choroba spôsobuje zápal gastrointestinálneho traktu. Môže sa zamieňať s ulceróznou kolitídou a syndrómom dráždivého čreva, ale Crohnova choroba je jedinečná sama o sebe. Na klinike Ogden GI v