Studie avslöjar nya mutationer som gör cancerresistent mot KRAS-riktade terapier

En gen som kallas KRAS är en av de mest muterade generna i alla mänskliga cancerformer, och riktade läkemedel som hämmar proteinet som uttrycks av muterat KRAS har visat lovande resultat i kliniska prövningar, med potentiella godkännanden av U.S. Food and Drug Administration förväntade senare i år.

Tyvärr, cancerceller utvecklar ofta ytterligare mutationer som gör dem resistenta mot sådana riktade läkemedel, resulterar i sjukdomsåterfall. Nu har forskare som leds av ett team vid Massachusetts General Hospital (MGH) identifierat de första resistensmekanismerna som kan uppstå för dessa läkemedel och identifierat strategier för att övervinna dem. Resultaten publiceras i Cancer Discovery.

En muterad version av KRAS som vanligtvis uppstår i cancerceller kallas KRAS (G12C), och det producerar ett muterat KRAS -protein som gör att cellerna kan växa och spridas i kroppen.

Nu, med utvecklingen av KRAS (G12C) -hämmare, behandlingslandskapet för KRAS-mutant cancer utvecklas snabbt. KRAS (G12C) -hämmare adagrasib och sotorasib har nyligen visat lovande effekt och säkerhet vid avancerad KRAS (G12C) -mutant cancer . "

Jessica J. Lin, MD, Studera medförfattare och behandlande läkare, Center for Thoracic Cancer and Termeer Center for Targeted Therapies, Massachusetts General Hospital

Även om dessa kan vara livräddande behandlingar för många patienter, resistens mot läkemedlen förväntas. Så var fallet för en kvinna i en tidig klinisk prövning av adagrasib för lungcancer. Efter en initial minskning av tumörstorlek, hennes tumör började växa igen.

Analyser av Lin och hennes kollegor avslöjade olika nya tumörmutationer utöver KRAS (G12C). Intressant, många av dessa mutationer återaktiverade slutligen signalvägen som drivs av KRAS i celler (kallas RAS-MAPK-vägen), som är involverad i celltillväxt och delning. Dessutom, laget hittade en ny KRAS (Y96D) mutation, som ytterligare förändrar strukturen för KRAS (G12C) -proteinet så att det inte längre effektivt blockeras av adagrasib, sotorasib eller andra hämmare. Dock, experiment visade att en KRAS (G12C) -hämmare, som på ett annat sätt binder till KRAS aktiva tillstånd, kunde fortfarande övervinna detta multimutanta KRAS-protein.

"Våra resultat tyder på en roll för den rationella utformningen av distinkta KRAS -hämmare för att övervinna resistens mot KRAS (G12C) -hämmare hos patienter, "säger Lin." Dessutom, konvergensen av olika mutationer mot RAS-MAPK-reaktivering tyder på att den större effekten för KRAS (G12C) -hämmare kan vara i kombination med andra läkemedel såsom nedströms RAS-MAPK-hämmare. Det här är alla områden som måste utforskas ytterligare. "

Lin betonar att denna studie endast representerar toppen av isberget. "Vi måste utöka våra resultat och bättre förstå omfattningen av resistensmekanismer som förekommer hos patienter som behandlas med KRAS (G12C) -hämmare och andra mutantspecifika KRAS-hämmare, "säger hon." Pågående ansträngningar för att helt förstå mekanismerna för resistens mot mutantspecifika KRAS-hämmare kommer att vara avgörande för att utveckla nya terapeutiska tillvägagångssätt och förbättra vården för patienter med KRAS-mutanta cancerformer. "

• Studien erbjuder lokaliserad behandlingsriktning för en orsak till Crohns sjukdom
• AGAs nya kliniska riktlinjer rekommenderar användning av IGB för överviktiga patienter