Studie avslører nye mutasjoner som gjør kreftresistent mot KRAS-målrettede behandlinger

Et gen kalt KRAS er et av de mest muterte genene i alle kreftformer hos mennesker, og målrettede legemidler som hemmer proteinet uttrykt av muterte KRAS har vist lovende resultater i kliniske studier, med potensielle godkjenninger fra U.S. Food and Drug Administration forventet senere i år.

Dessverre, kreftceller utvikler ofte ytterligere mutasjoner som gjør dem resistente mot slike målrettede legemidler, som resulterer i tilbakefall av sykdom. Nå har forskere ledet av et team ved Massachusetts General Hospital (MGH) identifisert de første motstandsmekanismene som kan oppstå for disse stoffene og identifisert strategier for å overvinne dem. Resultatene er publisert i Oppdagelse av kreft.

En mutert versjon av KRAS som vanligvis oppstår i kreftceller kalles KRAS (G12C), og det produserer et mutert KRAS -protein som lar cellene vokse og spre seg i kroppen.

Nå, med utviklingen av KRAS (G12C) hemmere, behandlingslandskapet for KRAS-mutant kreft er i rask utvikling. KRAS (G12C) hemmere adagrasib og sotorasib har nylig vist lovende effekt og sikkerhet ved avansert KRAS (G12C) -mutant kreft . "

Jessica J. Lin, MD, Studer medforfatter og behandlende lege, Senter for brystkreft og Termeer senter for målrettede terapier, Massachusetts General Hospital

Selv om dette kan være livreddende behandlinger for mange pasienter, Det forventes resistens mot stoffene. Slik var tilfellet for en kvinne i en tidlig klinisk studie av adagrasib for lungekreft. Etter en første reduksjon i svulststørrelse, svulsten hennes begynte å vokse igjen.

Analyser av Lin og hennes kolleger avslørte forskjellige nye tumormutasjoner i tillegg til KRAS (G12C). Interessant, mange av disse mutasjonene reaktiverte til slutt signalveien drevet av KRAS i celler (kalt RAS-MAPK-banen), som er involvert i cellevekst og deling. I tillegg, teamet fant en ny KRAS (Y96D) mutasjon, som endrer strukturen til KRAS (G12C) -proteinet ytterligere, slik at det ikke lenger effektivt blir blokkert av adagrasib, sotorasib eller andre hemmere. Derimot, eksperimenter avslørte at en KRAS (G12C) hemmer, som binder seg på en annen måte til den aktive tilstanden til KRAS, fortsatt kunne overvinne dette multimutante KRAS-proteinet.

"Resultatene våre antyder en rolle for den rasjonelle utformingen av distinkte KRAS -hemmere for å overvinne resistens mot KRAS (G12C) -hemmere hos pasienter, "sier Lin." I tillegg konvergensen av forskjellige mutasjoner mot RAS-MAPK-reaktivering antyder at den større virkningen for KRAS (G12C) -hemmere kan være i kombinasjon med andre legemidler som nedstrøms RAS-MAPK-hemmere. Dette er alle områder som må utforskes nærmere. "

Lin understreker at denne studien bare representerer toppen av isfjellet. "Vi må utvide funnene våre og bedre forstå omfanget av resistensmekanismer som oppstår hos pasienter behandlet med KRAS (G12C) -hemmere og andre mutantspesifikke KRAS-hemmere, "Hun sier." Løpende innsats for å forstå mekanismene for resistens mot mutanspesifikke KRAS-hemmere omfattende vil være avgjørende for å utvikle nye terapeutiske tilnærminger og forbedre omsorgen for pasienter med KRAS-mutant kreft. "

• Studien tilbyr lokalisert behandlingsretning for en årsak til Crohns sykdom
• AGAs nye kliniske retningslinjer anbefaler bruk av IGB for overvektige pasienter