Estudo revela novas mutações que tornam o câncer resistente a terapias direcionadas a KRAS

Um gene chamado KRAS é um dos genes mais comumente mutados em todos os cânceres humanos, e drogas direcionadas que inibem a proteína expressa por KRAS mutado mostraram resultados promissores em ensaios clínicos, com possíveis aprovações pela Food and Drug Administration dos EUA previstas para o final deste ano.

Infelizmente, as células cancerosas frequentemente desenvolvem mutações adicionais que as tornam resistentes a tais drogas direcionadas, resultando em recidiva da doença. Agora, pesquisadores liderados por uma equipe do Massachusetts General Hospital (MGH) identificaram os primeiros mecanismos de resistência que podem ocorrer a esses medicamentos e identificaram estratégias para superá-los. Os resultados são publicados em Cancer Discovery.

Uma versão mutada do KRAS que comumente surge em células cancerosas é chamada de KRAS (G12C), e produz uma proteína KRAS mutada que permite que as células cresçam e se espalhem pelo corpo.

Agora, com o desenvolvimento de inibidores KRAS (G12C), o cenário de tratamento para cânceres mutantes KRAS está evoluindo rapidamente. Os inibidores de KRAS (G12C), adagrasibe e sotorasibe, demonstraram recentemente eficácia e segurança promissoras em cânceres mutantes avançados de KRAS (G12C) . "

Jessica J. Lin, MD, Co-autor do estudo e médico assistente, Centro de Câncer Torácico e Centro Terapêutico de Terapias Específicas, Hospital Geral de Massachusetts

Embora estas possam ser terapias que salvam vidas para muitos pacientes, resistência aos medicamentos é antecipada. Esse foi o caso de uma mulher em um ensaio clínico inicial de adagrasibe para câncer de pulmão. Após uma redução inicial no tamanho do tumor, seu tumor começou a crescer novamente.

As análises de Lin e seus colegas revelaram várias novas mutações tumorais além do KRAS (G12C). Interessantemente, muitas dessas mutações, em última análise, reativaram a via de sinalização conduzida pelo KRAS nas células (chamada via RAS-MAPK), que está envolvida no crescimento e divisão celular. Além disso, a equipe encontrou uma nova mutação KRAS (Y96D), que altera ainda mais a estrutura da proteína KRAS (G12C) para que ela não seja mais bloqueada de forma eficaz pelo adagrasib, sotorasib ou outros inibidores. Contudo, experimentos revelaram que um inibidor de KRAS (G12C), que se liga de uma maneira diferente ao estado ativo do KRAS, ainda poderia superar esta proteína KRAS multamutante.

"Nossos resultados sugerem um papel para o projeto racional de inibidores KRAS distintos para superar a resistência aos inibidores KRAS (G12C) em pacientes, "diz Lin." Além disso, a convergência de diferentes mutações para a reativação de RAS-MAPK sugere que o maior impacto para os inibidores de KRAS (G12C) pode estar em combinação com outras drogas, como inibidores da via de RAS-MAPK a jusante. Todas essas são áreas que precisam ser mais exploradas. "

Lin enfatiza que este estudo representa apenas a ponta do iceberg. "Precisamos estender nossos achados e entender melhor o escopo dos mecanismos de resistência que ocorrem em pacientes tratados com inibidores KRAS (G12C) e outros inibidores KRAS mutantes específicos, ", diz ela." Os esforços contínuos para compreender de forma abrangente os mecanismos de resistência aos inibidores KRAS mutantes específicos serão fundamentais no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e na melhoria do atendimento para pacientes com cânceres mutantes KRAS. "

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